Имунохистохимични маркери

Свръхекспресията на bcl-2-онкопротеин (инхибитор на апоптоза) се свърза с придобита резистентност към лъчелечение и химиотерапевтици. Пациентите с НДКБК, експресиращ Ьсl-2-онкопротеин, преживяват по-кратко в сравнение с bcl-2-негативни тумори.

Тироид-транскрибиращ фактор 1 (thyroid transcription factor-1, TTF-1) е ядрен транскрипционен фактор, участващ в развитието на щитовидната белодробната тъкан. Експресира се в 75% от аденокарциноми, в 90% от ДКБК, в 10% от плоскоклетъчни карциноми; типичният, атипичният карциноид и ЕКНЕК почти винаги го експресират. Свръхекспресията му е с неблагоприятна прогностична стойност за преживяемост.

СOX2 е ензим, отговорен за простагландинова синтеза, индуцира се в отговор на туморни промотори. Повишената му експресия е с неблагоприятна прогностична стойност за преживяемост. Мутации в EGFR (epidermal grought factor receptor) се наблюдават в 80-85% от пациенти с НДКБК; свръхекспресията има неблагоприятно прогностично значение за преживяемост.

От тирозин-киназните инхибитори erlotinib и gefitinib най-добре се повлияват тумори с EGFR-генна амплификация и/или соматична мутация в EGFR- киназен домейн.Експресията на ERCC1 (5'ендонуклеаза на нуклеотидния ексцизионен поправящ комплекс) е предиктивна за отговор на адювантна платина-базирана терапия при пациенти с резециран НДКБК.Отговорът  carboplatin/gemcitabine или само gemcitabine е сигнификантно по-добър при ниска експресия на ERCC1, Ki-67 нуклеарният антиген е нехистонен ДНК-свързващ протеин, откриващ се през клетъчния цикъл (Gl, S, G2 и М, с изключение на G0 фаза) и регулира клетъчната пролиферация. От броя на Ki-67-позитивни клетки се определя Ki-67-пролиферативен индекс (Ki- 67-ПИ). Екпресира се в ядрата на по-малко от 25% от атипичния карциноид и повече от 50% при ДКБК и ЕКНЕК. Високи стойности на Ki-67-ПИ (> 10%) имат неблагоприятно прогностично значение за преживяемост.

Мутации в р53-гена водят до загуба на тумор-супресорната му функция, инхибиране на апоптоза и клетъчна пролиферация. Свръхекспресия на мутантен р53-онкопротеин се доказва при всички хистологични видове и се корелира с лоша преживяемост при НДКБК. Негативният прогностичен ефект на алтерацията на р53-гена е със сигнификантни стойности, особено при аденокарцином. Доказана е директна връзка между мутации в р53-гена и карциногени, съдържащи се в цигарен дим. рбЗ е член на фамилията р53-гена, експресира се в ядра на ДКБК и едроклетъчен невроендокринен карцином и е неблагоприятен прогностичен фактор.

Fascin е актин-фибрилерен протеин, индуциращ клетъчномембранни протрузии и увеличен мотилитет на нормални и туморни клетки, прогнозира метастази в лимфни възли при типичен, атипичен карциноид и НДКБК.

HER2 е мембранен протеин, тясно свързан с EGFR; свръхекспресията му се наблюдава при аденокарцином (28%) и плоскоклетъчен карцином (11 %) и има неблагоприятно прогностично значение за преживяемост.

Съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) играе ключова роля в туморната неоангиогенеза; експресията му се свързва с неблагоприятно прогностично значение. Имунохистохимичните методи (с приложение на CD31 и CD34) са най-подходящи за проучване на интратуморни микросъдове. Доказва се положителна връзка между брой на интратуморни микросъдове и прогнозата на болестта. При радикално опериран НДКБК този параметър е фактор с достоверно влияние върху N-статус и преживяемост.

• Задължително е определяне на хистологичен вид на белодробен карцином според хистологична класификация на белодробни тумори на Световна здравна организация, 2004.

• Имунохистохимични маркери с неблагоприятно прогностична стойност върху преживяемост са TTF-1, Cox-2, Ki-67, HER2, VEGF, брой на интратуморни микросъдове, р53, и fascin.

• Предиктивен имунохистохимичен маркер при недребноклетъчен белодробен карцином, корелиращ с терапевтичен отговор на платинов цитостатик, е ERCC1.
• Задължително е морфологично разграничаване на недребноклетъчен от дребноклетъчен белодробен карцином.

• Препоръчва се определяне на степен на диференциация на белодробен карцином при приложение на рутинно хистологично оцветяване.

• Препоръчва се определяне на хистологичен вариант на плоскоклетъчен карцином, аденокарцином (разграничаване на чист бронхиолоалвеоларен от аденокарцином със или без бронхиолоалвеоларна съставка) и едроклетъчен карцином.

• Препоръчва се хистологично типизиране на карциноиден тумор (типичен или атипичен).

Акценти за добра практика

• Необходимо е да се отбелязва хистологична хетерогенност, ако е налична.
• За разграничаване на недребноклетъчен от дребноклетъчен карцином, освен рутинни оцветителни методи, може да се прилага имунохистохимично и елекронно микроскопско изследване.

• Необходимо е pTNM-стадиране на недребноклетъчен, дребноклетъчен карцином и карциноиден тумор.
• Необходимо е да се разграничи микропапиларен аденокарцином от други подвидове.

• При аденоиднокистичен карцином е необходимо експресно интраоперативно верифициране на интактна резекционна граница.

Литература:

Национално ръководство:Поведение при белодробен карцином - Национален експертен борд, МОРЕ 2010