Болката е универсален болестен симптом. Тя е един от показателите за качеството на живота и здравното благополучие на индивида. От Хипократ досега овладяването й е основна цел на лечението на всяка болест. Най-често използваните препарати в тази насока са нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС). С единични изключения те са слаби киселини или техни производни с различно рН (между 4 и 5) и сходни терапевтични ефекти – болкоуспокояващ, противовъзпалителен и температуро-понижаващ.
Предисторията на индустриалното им синтезиране включва столетия, през които салицилат-съдържащи растения са използвани за овладяване на болката и отока при ревматично болните. Първото НСПВС е Аспиринът. Той е синтезиран през 1899 г. от Феликс Хофман в лабораториите на Байер в Германия. През 1971 г. проф. Джон Вейн от Великобритания установява, че НСПВС потискат активността на циклооксигеназата (СОХ) – простагландин Н-синтетаза, възлов ензим за синтеза на арахидоновата киселина.
Вследствие на това намалява синтеза на производните простагландини, тромбоксани и левкотриени. За това откритие проф. Джон Вейн получава Нобелова награда за медицина през 1981 г. и титлата “сър” от Английската кралица. СОХ-ензимът е изолиран през 1976 г. и клониран през 1988 г. В периода 1989-1991 г. е изолирана втората изоформа на СОХ.
От една страна простагландините са основните медиатори на възпалението и са причината за повишената температура, болката и отока и от друга – протектори на стомашната лигавица. С потискането им се обясняват терапевтичните и страничните ефекти на НСПВС от страна на стомашно-чревния тракт и бъбречната система. Тромбоксаните имат отношение към тромбоцитната агрегация.
Най-сериозните нежелани лекарствени реакции (НЛР) на НСПВС са бъбречните и стомашно-чревните увреди. С висок риск от развитието на стомашно-чревни НЛР са лицата:
А) Възрастни болни над 60 г.;
Б) С пептична язва;
В) С анамнеза за стомашен кръвоизлив в миналото;
Г) С увредено общо състояние;
Д) Подложени на продължително лечение с НСПВС;
Е) Приемащи високи дози НСПВС;
Ж) Комбиниращи различни НСПВС;
З) С придружаващо лечение с кортикостероиди, антикоагуланти и др.;
И) С допълнителни фактори – тютюнопушене, алкохолизъм, инфектиране с Helocobacter pylori и др.
Това изисква препаратите от тази група да се прилагат едновременно с протектори на стомашната и дуоденална лигавица – инхибитори на протонната помпа или Н2-блокери. Следващ етап в развитието на НСПВС е откриването на втора изоформа на СОХ чрез изолиране на гена, отговорен за нейната синтеза (1989-1991 г.). Двете изоформи са наречени съответно СОХ-1 и СОХ-2. Между тях съществуват минимални структурни и значителни биологични различия. Биологичните ефекти на СОХ-1 са свързани с въздействие на физиологични, а на СОХ-2 с патологични процеси. Двата изоензима на СОХ осъществяват специфичните си биологични ефекти чрез сходни, но ненапълно идентични активни зони. СОХ-1 регулира редица физиологични функции на организма, стимулира синтезата на т.нар. “физиологични” простагландини (PgI2 – простациклин, PgE2) и на тромбоксан A2 и се определя като “физиологична СОХ”. Установява се в здравите тъкани и органи – стомашна мукоза, бъбречни тубули, съдови ендотелни клетки, тромбоцити. “Физиологичните” простагландини протектират стомашно-чревната лигавица от въздействието на агресивните стомашни фактори – солна киселина, пепсиноген и др. Поради това се наричат и “гастропротективни” простагландини. Също така съхраняват нормалния бъбречен кръвоток, регулират бъбречния натриев и воден баланс и протектират бъбреците и бъбречното кръвообращение от различни патогенни въздействия. СОХ-2 се индуцира от въздействието на разнообразни патогенни стимули – провъзпалителни цитокини и/или специфични физиологични нарушения, стимулира синтезата на т.нар. “патологични” простагландини и се определя като “патологична СОХ”. Установява се предимно във възпалени тъкани и органи. В редки случаи се установява в здрави органи вследствие физиологични стимули – простата, тестиси, матка, яйчници, бъбреци, кости, хрущяли и мозък. При възпаление концентрацията на СОХ-2 нараства до 80 пъти в огнището на възпалението. “Патологичните” простагландини имат отношение към развитието на възпалението в увредените тъкани, терморегулацията, медиирането на болката в ЦНС и се наричат и “провъзпалителни” простагландини. В края на миналия век бе изказано съмнението за съществуването на трети изоензим – СОХ-3 (мозъчна) циклооксигеназа. Предстои нейното доказване и изясняване на основните й биологични ефекти. Конвенционалните НСПВС потискат двете изоформи на СОХ. Стремежът на съвременната фармацевтична наука и индустрия е синтезирането на препарати, които да съхраняват физиологичния СОХ-1-изоензим и свързаните с него физиологични процеси и да потискат патологичния СОХ-2-изоензим и съответно – свързаните с него патологични процеси. Препаратите от тази група се определят като СОХ-2-инхибитори. Те намаляват риска от развитие на сериозните странични стомашно-чревни и бъбречни ефекти на най-употребяваните НСПВС. Съотношението СОХ-2/СОХ-1 = Необходима концентрация НСПВС за потискане на СОХ-2/Небходима концентрация НСПВС за потискане на СОХ-1 отразява степента на потискане на двете изоформи на СОХ една спрямо друга за всеки отделен НСПВС препарат, отчетен в рамките на определен дозов (концентрационен) интервал. При дози над и под този интервал степента на потискане на двете изоформи на СОХ е различна. От друга страна съотношението СОХ-1/СОХ-2, измерено в терапевтичните концентрации на съответния препарат, е различно при различните НСПВС и СОХ-2-инхибитори (за meloxicam то е 0,013, diclofenac – 2,2, tenoxicam – 15, indomethazin – 30, piroxicam – 33). Също така то е причината и за различните терапевтични и странични ефекти при прилагането им в еквивалентни дози. Най-сериозният страничен ефект от приложението на СОХ-2-инхибиторите е по-високият кардио-васкуларен риск. Поради това те трябва да се прилагат с повишено внимание при възрастни болни, болни с исхемична болест и други сърдечни проблеми.
В заключение бихме могли да обобщим, че на световния фармацевтичен пазар НСПВС заемат четвърто място след антибиотиците, сърдечносъдовите и психотропните медикаменти. Световната им ежедневна употреба възлиза на 30 млн. болни, а годишната им световна продажба е около 470000000 прескрипции на стойност над 2 млрд. долара. Съществува трайна тенденция за нарастване на ежегодните продажби на различните НСПВС във връзка с увеличаването на средната продължителност на живота и на броя на болните с дегенеративни ревматични болести. Има всички основания да се твърди, че тази тенденция ще се запази и в бъдеще.
Проф. Зл. Коларов, д.м.н.
Клиника по ревматология – МУ-София
БИБЛИОГРАФИЯ
1. Арнаудова, П. Общи принципи и средства при
лечението и рехабилитацията на ревматично
болните. – В: Ревматични болести. К. Койчев
(Ред.), Мед. и физк., С., 1983, 44-62
2. Койчев, К., Ревматични болести., ред. К.
Койчев. - Мед. и физк., 1983, 131-157
3. Коларов, З л. Ревматична болка. - “МЛН”-
ООД, 2003
4. Узунов, П. Фармакология. С. Мед. физк., 1987,
206-210
5. Харисън. Основи на вътрешната медици-
на–12-то издание. Том 1 – Парадокс/ Библиотека
48. 1995, 127-134
6. Цьолингер, Н. Болката като симптом. В: От
симптома към диагнозата. Ред. В. Хадорн. Мед.
и физк., С., 1982, 67,68
7. Шейтанов, Й., Ц. Петранова и Ив. Шейтанов.
Нестероидните противовъзпали-телни сред-
ства в края на 20-ия век. – Ревматол. VІ, 4/1998,
8-13
8. Al–WaIlI, N. Increased urinary nitrite excretion in
primary enuresis: effects of indometacin treatment
on urinary and serum osmolality and electrolytes,
urinary volumes and nitrite excretion. BJU
Intternational (August 2002), 90.3
9. Anselmo, G., and F. Cascio. Ricerca comparativa
sull’ afficacia del diclofenac sodico e dell’indometacina
nell flogosi postoperatoria in seguito a terapia
chirurgica delle varici. Minerva cardioangiol., 27,
1979, 153
10. Bacon, P., R. A. Luqmani, D. N. Bossingham et
al. A coparisson of two formulations of indometacin
(‘Flexin Continus’ tablets and ‘Indocid’ capsules) in
the treatment of osteoarthritis. Curr. Med. Res. Opin.
1990;12(2): 128-134
11. BadIa, J., R. Garcia-Rubia. Klinische Erfarungen
mit Voltaren, eimen meuem nichtsteroiden
Anrirheumaticum. Ther. Woche., 18, 1976, 28-32
12. Bergstorm, S. and L. Krobisch. The isolation of
prostaglandin. Acta Chem. Akand., 11, 1957, 1086
13. Brooks, P. M. and R. O. Day. Non-steroidal antiinflammatory
drugs – differences and similarities.
– N. Engl. J. Med. 324, 1991, 1716-1725
14. Brooks, P. M. NSAIDs. – In: Rheumatology. J. H.
Kippel et P. A. Dieppe (Eds.). London. Mosby, 1994,
8.10.1.-8.10.6
15. CSM (Committee on the Safety of Medicine).
Relative safety of oral non-aspirin NSAIDs. Curr.
Probl. in Pharmacovig. 20& 1944, 9-11
16. Chiou, G. C. Y and S. H. L. Liu. Novel nona
r a c h i n o d a t e me d i a t e d n o n s t e r o i d a l a n t i -
inflammatory agents. – Exp. Opin. Invest. Drugs. 3.
1994, 725-732
17. Chiou, G. C. Y. et S. H. L. Liu. Novel, nontraditional,
nonsteroidal, anti-inflammatory agents.
- Exp. Opin. Ther. Patients, 6, 1996, 41-56
18. Dubois, R. N. et al. Cyclooxigenase in biology and
disease. – Faseb. J. 12, 1998, 7, 1063-1073
19. Feldman, M., A. T. McMahon. Do cyclooxigenase-
2 inhibitors provede benefits to those of traditional
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, with less
gastrointestinal toxicity? Ann. Intern. Med. 2000; 132
(2): 134-143
20. Forrest, M. and P. M. Brooks. Mechanism of action
of non-steroidal anti-inflammatory dtugs. – Bailliers
Clin. Rheumatol., 1985, 2, 275-294
21. Gureje, O., M. Von Korff, G. Simon and Gater
R. Persistent pain and well-being: a World Health
Organization study in primary care. JAMA 1998; 280:
147-151
22. Hawker, G. Prescribing non-steroidal antiinflammatory
drugs – What,s new? – J. Rheumatol.,
24, 1997, 2, 243-245
23. Jouzeau, J.-Y et al. Cyclooxigenase isoenzymes.
– Drugs. 53, 1997, 5, 563-582
24. McAdam, B. F., F. Catella-Lawson, I. A. Mardini
et al. Systemic byosynthesis of prosaglandins by
cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology
of selective inhibitor of COX-2. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 1999; 96: 272-277
25. Pairet, M., J. van Ryn. Measurement of differential
inhibition of COX-1 and COX-2 and the pharmacology
of selsctive inhibitors. Drugs Today. 1999; 35 (5/5):
251-265
26. Payane, R. (Eds). Current Therapy of Pain.
Tpronto, Decker. 1989
27. Vane, J. Inhibition of prostaglandin synthesis as
a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature
New Biol. 1971; 231: 232-235
28. Wiklund, I. Quality of life in arthritis patients
using non-steroidal anti-inflammatory drugs. Can. J.
Gastroenterol. 1999; 13: 129-133
| < Предишна | Следваща > |
|---|
