Резултатите от мащабната глобална проучвателна програма RECORD (REgulation of Coagulation in major Orthopedic surgery reducing the Risk of DVT and PE) показват, че Rivaroxaban – приеман перорално инхибитор на съсирването, предотвратява значително по-ефективно венозните тромбози при пациенти след операции за цялостна замяна на тазобедрени или коленни стави, отколкото досегашният “стандарт” за терапия Enoxaparin.
Венозните тромбемболии, преди всичко дълбоките венозни тромбози (ДВТ), както и белодробните емболии, продължават да бъдат една от най-важните причини за заболеваемост и смъртност след големи ортопедични интервенции. Смята се, че около 10% от смъртните случаи в болниците са поради белодробни емболии, а всяка година 534 000 смъртни случая в страните на ЕС са причинени от ДВТ/БE. 70% от ДВТ- инцидентите се появяват след изписването от болницата.
Ето защо в най-новите ръководства, като това на ACCP, се препоръчва след подобни операции да се прави профилактика на тромбозата. Хепарините и антагонистите на витамин K от много години са основата на инхибирането на съсирването, но тези субстанции имат и съществени недостатъци. Ето защо целта на изследователската работа е да се разработят лесно приложими, ефективни и безопасни антикоагуланти, които не изискват редовно проследяване.
Селективно инхибиране на фактора Xa
Директният инхибитор Xa(FXa) Rivaroxaban се отличава с висока специфичност, механизъм на пряко действие и наличие в перорална форма. “Инхибирането на FXa предотвратява образуването на тромбин, вместо да го блокира, благодарение на което се постига трайно отслабване на тромботичната активност”, обяснява проф. Кенет Бауер [Kenneth Bauer], от Харвардското висше медицинско училище в Бостън (САЩ). Опитът показва, че антикоагулантите са още по-ефективни, колкото по-селективно влияят върху FXa. “Новият перорален директен FXa-инхибитор Rivaroxaban има 10 000 пъти по-висока селективност за FXa, отколкото за другите серинови протеинази”, съобщава проф. Бауер. Фармакологичните изследвания показват, че тази субстанция има висока орална бионаличност, както и добре предвидимо съотношение доза-действие и че действието настъпва бързо, в рамките на 2 до четири часа. На основата на екстензивна предклинична и клинична пробна фаза е започната нова проучвателна програма от фаза ІІІ. От една страна в проучванията RECORD се изследва потенциала на Rivaroxaban в профилактиката на ДВТ след големи ортопедични интервенции, а от друга се търси и ефективността му в профилактиката на инсултите при пациенти с предсърдно мъждене или във вторичната профилактика при остър коронарен синдром.
Значително превъзходство по отношение на ефективността
И в двете проучвания от фаза III – RECORD 1 и RECORD 2 е проверена ефективността на Rivaroxaban за предотвратяване на ДВТ при пациенти след имплантиране на тотална тазобедрена ендопротеза. В RECORD 1 са сравнени ефективността и безопасността на Rivaroxaban с тази на Enoxaparin при повече от 4 500 пациенти. В продължение на пет седмици пациентите ежедневно приемат Rivaroxaban 10mg перорално или Enoxaparin 40mg s.c. При оценката на данните се установява – при приемалите Rivaroxaban относителният риск (RRR) от първичната крайна точка ДВТ намалява със 70% (1,1% спрямо 3,7%, p<0,001) без да има усложнения като кръвоизливи в сравнение с групата, приемала Enoxaparin.
Безопасен и в дългосрочната профилактика
“Въпреки препоръката за удължена профилактика на тромбозата – до 35 дни, в някои страни тя не се спазва, поради страха от кръвоизливи”, казва проф. Силвия Хаас [Sylvia Haas] от Института по експериментална онкология и изследване на терапията към Техническия университет в Мюнхен. RECORD 2 е започнато, за да се определи клиничната стойност на удължената профилактика на тромбозата с Rivaroxaban 10mg/дн. за период от 35 дни след операции на тотална тазобедрена ендопротеза, в сравнение с краткосрочна терапия, състояща се от Enoxaparin 40mg/дн. за 12 дни. В двете групи на проучването са рандомизирани общо 2 509 пациенти в съотношение 1:1. Първичната крайна точка са инциденти от дълбоки венозни тромбози (TVT), несмъртоносна белодробна емболия и смърт по всякакви причини. Участниците Intention-to-Treat (ITT), приемали Rivaroxaban, са 864 пациенти, а в Enoxaparin-групата – 869. Според проф. Хаас “В проучването RECORD 2 инцидентите от първичната крайна точка при 35-дневна профилактика на тромбозата с Rivaroxaban са значително намалени в сравнение с краткосрочната профилактика с Enoxaparin”. Дългосрочната профилактика с Rivaroxaban намалява инцидентите от 9,3% (81 пациенти) при краткосрочната профилактика с Enoxaparin на 2% (17 пациенти) (p<0,0001). Това означава 79% редукция на относителния риск от венозни тромбемболии. Колкото до вторичните крайни точки – тежки венозни тромбемболии, в които са сумирани появата на проксимални дълбоки венозни тромбози, несмъртоносни белодробни емболии и смърт поради венозен тромбемболиен инцидент, при прием на Rivaroxaban в сравнение с Enoxaparin е постигнато намаление на относителния риск с 88% (p<0,0001). При оценката на данните от това проучване по отношение на безопасността, въпреки сравнение между дългосрочната профилактика с краткосрочната, между двата клона на проучването не се установява разлика в честотата на тежките кръвоизливи – и при двете те са много ниски <0,1%. Проф. Хаас прави извода: “RECORD 2 потвърди, че в профилактиката на дълбоките венозни тромбози продължителната профилактика на тромбозата превъзхожда кратковременното лечение”.
Профилактика на тромбозата след операция за имплантиране на колянна ендопротеза
В проучването RECORD 3 е проследена ефективността на профилактиката на тромбозата посредством Rivaroxaban при пациенти с операция на колянната става. Както и в другите две проучвания RECORD, медикаментът за сравнение е Enoxaparin. Общо повече от 2 500 участници в проучването RECORD 3 получават или Rivaroxaban 10mg/дн. в рамките на шест до осем часа след операцията, или Enoxaparin 40mg/дн. s.c. вечерта преди интервенцията. И в двете групи на проучването профилактиката на тромбозата се извършва в продължение на 10 до 14 дни. Както и в RECORD 1 и 2, първичната крайна точка е комбинирана от инцидентите от дълбоки венозни тромбози (ДВТ), несмъртоносна белодробна емболия и смърт по всякаква причина. “Резултатите от RECORD 3 също показват значително превъзходство на профилактиката на тромбозата с Rivaroxaban в сравнение с Enoxaparin”, съобщава проф. Валтер Агено [Walter Ageno] от университета Insubria във Варезе (Италия). В клона на Rivaroxaban инцидентите от ДВТ са 9,6%, докато в Enoxaparin-група са 18,9%. Това означава 49% редукция на относителния риск от първичната крайна точка (p<0,001). Също така значима редукция е установена и по отношение на тежките инциденти от ДВТ, както и от симптоматични ДВТ (редукция 62%, p=0,01; респ. редукция 66%, p=0,005). Случаите на усложнения – кръвоизливи – са малко и сравними и в двете групи на проучването. В тази на Rivaroxaban се появяват седем инцидента на тежки кръвоизливи (0,6%), докато в групата на Enoxaparin са шест (0,5%) (p=0,77).
Вторична профилактика на сърдечно- и мозъчно-съдовите инциденти
Продължителна антитромботична терапия е необходима и при редица други индикации, като предсърдно мъждене, остър коронарен синдром (ACS) или след миокарден инфаркт. “Понастоящем антагонистът на витамин-K Warfarin е единственият перорален антикоагулант за дългосрочна профилактика на тромбемболии”, казва проф. Грегъри Лип [Gregory Lip] от медицинската университетска клиника в Бирмингам (Великобритания). Поради тесния терапевтичен прозорец, многобройните взаимодействия с други медикаменти и храни, както и поради необходимостта от строг мониторинг и честите приспособявания на дозите, се търсят алтернативи на Warfarin. След положителните резултати с Rivaroxaban в програмата на проучването RECORD инхибиторът на FXa се изпитва в сравнение с Warfarin и при интернистични индикации, като в двустепенната програма от фаза II (ATLAS ACS TIMI 46) при повече от 3 000 пациенти с инфаркт на миокарда или нестабилна Angina pectoris или в проучването от фаза III ROCKET AF сред 14 000 участници с предсърдно мъждене. Първична крайна точка на проучването ROCKET-AF е появата на инсулт. “Има потребност от лесен за приемане безопасен антикоагулант, който може да се взема заедно с АСК за вторична профилактика след остър коронарен синдром”, завършва проф. Лип.
Автор: Харалд Лайтнер
Източник: 54th Scientific and
Standardization Committee of the
International Society on thrombosis and
Haemostasis: „Rivaroxaban:
potential clinical impact of simplified oral
anticoagulant thromboprophylaxis“, Сате-
литен симпозиум на Scios, Inc and Bayer
Health Care AG, Виена
Литература:
1 Kubitza et al: Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 412-421
2 Kubitza et al: Clin Pharmacol Ther 2005; 61: 873-880
3 Eriksson et al: N Engl J Med 2008; 358: 2765-2775
4 Kakkar et al: Lancet 2008; 372: 31-39
5 Lassen et al: N Engl J Med 2008; 358: 2776-2785
| < Предишна | Следваща > |
|---|
