Първи DPP-4-инхибитор без нужда от титриране на дозата при нарушена бъбречна функция
Linagliptin е DPP-4 инхибитор, чиято регистрация за употреба значително разширява терапевтичните възможности и при рискови групи пациенти с диабет тип 2 – а именно по-възрастните пациенти с нарушена бъбречна функция. Според д-р Бернар Цинман [Bernard Zinman] от Торонто данните, представени на годишната сесия на ADA, доказват значителна, трайна и клинично значима редукция в нивата на кръвната захар. На международна пресконференция той подчертава, че в сравнение с глимепирид профилът на безопасност и поносимост показва значително по-нисък процент на хипогликемия без нежелано увеличаване на теглото.
Проф. Еле Феранини [Ele Ferranini] от Пиза отправя критиката, че понижаването на HbAlc до целевата стойност <7 в ранната фаза на захарния диабет не се извършва достатъчно последователно в рутинната здравна практика. От друга страна, понижаването на HbAlc не трябва да се извършва за сметка на увеличаване на теглото, хипогликемии и прием на объркващо много и взаимодействащи помежду си лекарства. 1 Освен това агресивното понижаване на стойността на HbA1c не гарантира намаляване на заболеваемостта и смъртността, когато микросъдовите увреждания са в много напреднал стадий.
Намаление на HbA1c – но на каква цена?
Следователно, основно изискване към новите антидиабетни медикаменти е постигането на траен и ефективен контрол на кръвната захар в ранния стадий без да има неприемливи последици за пациента. Проф. Ферарини се надява съвременните антидиабетни медикаменти да имат терапевтичен потенциал при някои специфични групи пациенти. По-специално по-възрастните диабетици са уязвими от хипогликемии и се нуждаят от различно лечение от това на по-младите диабетици. Разпространението на хроничните бъбречни заболявания сред населението като цяло се увеличава драстично след шестото десетилетие от живота. Професор Пер-Хенрик Гроп [Per-Henrik Groop] от Хелзинки казва, че значителна част от тази рискова група са пациенти с недиагностициран диабет тип 2. В проучването US National Health and Nutrition Examination Survey с 8 188 участници на възраст над 20 години при 17,1% от случаите с хронична бъбречна недостатъчност (GFR: 15-59ml/min) е установен предиабет, а при 24,2% - недиагностициран диабет тип 2.2 В едно ново ретроспективно кохортно проучване в САЩ сред 71 092 пациенти с диабет тип 2 на възраст над 60 години само 9,1% от пациентите имат нормална скорост на гломерулната филтрация (GFR), около една трета имат умерена до тежко увредена бъбречна функция.3 Всички признаци за увреждане на бъбречната функция трябва да доведат до съответната терапия, настоява проф. Гроп.
Случаи на хипогликемия
Статистиката на предписваните медикаменти показва, че на практика рядко се взема предвид тази ситуация на висок риск – въпреки че при по-голямата част от наличните антидиабетни медикаменти при пациенти с понижен GFR съществува риск от хипогликемия или неблагоприятна загуба на течности.
Запълнена е една терапевтична празнота
Linagliptin вече е одобрен в САЩ като първия инхибитор на дипептидил-пептидазата-4 (DPP-4) за перорално лечение на диабет тип 2, при който не е необходимо препоръчаната еднократна дневна доза от 5 mg да се титрира при нарушена бъбречна или чернодробна функция. В края на юни 2011 г. Комитетът за лекарствените продукти в хуманната медицина (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата EMEA също даде положителен вот за линаглиптин. Така според проф. Цинман в бъдеще линаглиптин би могъл да бъде важна възможност за лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 – включително и за тези с нарушена бъбречна функция, тъй като до 95% от веществото не се отделят чрез бъбреците. На конгреса на ADA е представено проучване от фаза III, в което пациентите, чиято кръвна захар не може да бъде контролирана адекватно от метформин, в допълнение към основното лечение с метформин получават или линаглиптин 5 mg/дн. (N = 777), или глимепирид 1-4 mg/дн. (N = 775). Наблюдението е продължило 104 седмици.4 При анализа по LOCF двете рамена на лечение са сравнимо ефективни по двете първични крайни точки – намаляване на стойността на HbA1c и на кръвната захар на гладно в плазмата. Общо 75,5% от групата на линаглиптин достига HbA1c <7%, а в групата на глимепирид – 76,4% (Completer-анализ).
По отношение на профила на безопасност и поносимост честотата на тежките нежелани странични ефекти (линаглиптин: 13,8%, глимепирид: 13,2%), както и делът на прекъсналите терапията поради нежелани реакции (линаглиптин: 7,7%, глимепирид: 11%) са сравними. Установени са значими разлики в теглото (линаглиптин: -2,9 кг, глимепирид: +1,3 кг), и в честотата на хипогликемиите (линаглиптин: 7,5%, глимепирид: 36,1%, р <0,0001).
Благоприятен профил на сърдечно-съдовата безопасност
Важен параметър на безопасност е честотата на сърдечно-съдовите инциденти. При тази комбинирана крайна точка линаглиптин се представя значително по-добре (р = 0,02). Този резултат основно е следствие от значително по-малкия брой нефатални инсулти (HR 0,27, 95% CI: 0,08 до 0,97, р = 0,03), както и от тенденцията за по-малък брой фатални инфаркти на миокарда. Тези резултати се подкрепят от метаанализ на осем проучвания от фаза III с 5239 пациенти. За линаглиптин е изчислено намаляване на сърдечно-съдовия риск с 66%. Проф. Цинман съобщава, че в проучването CAROLINA предстои да бъде разгледана сърдечната безопасност на линаглиптин при около 6000 пациенти с висок риск. В плацебо-контролирано сравнително проучване с шест рамена с 913 участници със стойност на HbA1c >7,5% и <10,5% приемат метформин плюс линаглиптин в различни дози. На фигура 2 е показано значително по-изразеното намаляване на HbA1c с комбинирани терапии, отколкото с монотерапия (р <0,0001)5. Безопасността и поносимостта не се различават значимо между групите на лечение. Тежки хипогликемии не са наблюдавани, общата честота на хипогликемия е много ниска – < 3,5%. В откритото рамо на проучването 66 пациенти с HbA1с ≥ 11% са лекувани с допълнителни 2,5 mg плюс метформин 1000mg/два пъти дневно. При тази група с висок риск с комбинацията е постигнато намаляване на HbA1c средно с 3,7%.
Linagliptin при бъбречни увреждания
Акцент в научно-изследователската програма с линаглиптин е приложението при пациенти с хронични бъбречни заболявания. В обобщен анализ на три рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания, включващи 2041 участници с нормална GFR (> 80ml/min), леки (50 до <80ml/min) и умерено тежки (30 до 50ml/min) увреждания след 24 седмици при всички групи се установява еднакво намаляване на HbA1c, а стойностите на креатинина не се променят. Като цяло Linagliptin се понася добре.6
Linagliptin е първият DPP-4 инхибитор, изследван също и при пациенти с тежки нарушения на бъбречната функция (GFR <30ml/min) в плацебо-контролирано проучване (N = 133, продължителност: 12 седмици). Linagliptin довежда до намаляване на HbA1c с 1,5% спрямо 0,3% за плацебо (р = 0,0021, фигура 3). Терапията няма нежелани неблагоприятни ефекти, според проф. Цинман. Тежки странични ефекти са наблюдавани при общо 13,2% (Linagliptin) и 4,6% (плацебо) от пациентите. Причина за по-високия процент хипогликемии при прием на линаглиптин (48,5% срещу 26,2%) са базисните медикаменти, обикновено инсулинът.7
Изводи за практиката
Благоприятният профил риск/полза на линаглиптин подкрепя основанията за включването му в комбинирана терапия с перорални антидиабетни средства, предимно при пациенти с високи стойности на HbA1c. Това следва препоръките на австрийската диабетна асоциация (ÖDG). Изследователските данни подкрепят надеждата, че и пациентите с бъбречна дисфункция ще имат полза от лечението.
Литература:
1 Anderson JW et al, J Am Coll Nutr 2003; 22(5): 331-9
2 Plantinga LC et al, Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(4): 673-82
3 Huang ES et al, Diabetes Care 2011; 34(6): 1329-36
4 Gallwitz et al, ADA 2011; 24.-28. Juni 2011, Abstract 39-LB
5 Haak et al, ADA 2011; Abstract 279
6 Cooper et al, ADA 2011; Abstract 1068-LB
7 Sloan L et al, ADA 2011; Abstract 413-PP
Автор: д-р Александер Кречмар
| < Предишна | Следваща > |
|---|
