Специализирано списание за хирургия и медицина: Здраве Ендокринология Нови адипокини

Нови адипокини

Печат

Видове адипокини, Адипокините регулират глюкозната и липидна обмяна, хемостазата, хемодинамиката, имунната система и процесите в ЦНС като апетита,

 

Отскоро освен като енергийно депо мастната тъкан се разглежда и като ендокринен орган. Като такъв тя произвежда биоактивни молекули, т.нар. адипокини, които не само са включени в управлението на физиологичните и патологичните процеси в мастната тъкан, а разгръщат своето действие и в други органи.

 

Адипокините регулират глюкозната и липидна обмяна, хемостазата, хемодинамиката, имунната система и процесите в ЦНС като апетита. Затлъстяването е свързано с реакция на хронично възпаление, чийто произход на първо място е в мастната тъкан. Мастната тъкан се инфилтрира от клетки на възпалението, предимно макрофаги, които отделят усилено възпалителни адипокини. Така например при затлъстяване се измерват повишени системни концентрации на високочувствителния C-реактивен протеин (hsCRP), интерлевкин 6 (IL-6), а и на тумор-некрозиращия фактор алфа (TNF-α).1, 2

Проучването Framingham Heart Study е едно от първите епидемиологични проучвания, в които се установява първопричинна зависимост между затлъстяването и сърдечносъдовите заболявания.3 За някои от наличните в мастната тъкан отделяни възпалителни адипокини е доказана патогенетичната роля при възникването на инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2, атеросклероза и коронарна болест на сърцето (ССЗ).

Медиатори на ендотелната дисфункция

Атеросклерозата е възпалителен процес, в основата на който стои ендотелната дисфункция. Тя се характеризира с дисбаланс между зависимите от ендотела вазоконстрикция и вазодилатация, както и между про- и антитромботичните фактори. Протеин-1 (MCP-1- моноцитен хемоатрактант) е възпалителен адипокин, чиито концентрации в мастната тъкан и кръвта са повишени при затлъстяване. В своето действие на сигнална молекула за клетките на имунната система MCP-1 стимулира миграцията на левкоцитите в ендотела.4

Острофазовият протромботичен белтък – инхибитор на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) се произвежда както от тромбоцитите, така и от мастната тъкан, и е повишен в плазмата на пациентите със затлъстяване. PAI-1 блокира фибринолизата, като потиска активирането на плазминогена. Корелира положително със сърдечносъдовия риск и смъртността, както и с възникването на захарен диабет тип 2.5

Други адипокини, известни отдавна, участващи в ендотелната дисфункция и атерогенезата, са IL-6, TNF-α, лептинът, но и CRP, който освен в черния дроб се произвежда и в мастната тъкан. CRP е не само предсказващ маркер за сърдечносъдов инцидент, но и влияе директно върху функцията на ендотела, като повишава експресията на адхезионни молекули като VCAM-1 и ICAM-1, която усилва активността на други възпалителни адипокини като PAI-1 и блокира производството на вазодилататора азотен монооксид (NO).6 Обратно на това – изглежда противовъзпалителният адипонектин има атеропротективно действие. Ниските концентрации на адипонектина в серума, каквито се измерват при хората със затлъстяване, са независим предсказващ показател за ендотелна дисфункция.7

Резистин

Откритият наскоро адипокин резистин повишава експресията на IL-6 и TNF-α в мастната тъкан и при мишки индуцира инсулинова резистентност в скелетната мускулатура и черния дроб. Действието на резистина върху глюкозната обмяна при хората все още не е изяснено еднозначно, поради противоречивите клинични данни. Резистинът стимулира отделянето на най-силния ендогенен вазоконстриктор ендотелин в ендотелните клетки и индуцира пролиферацията на клетките на съдовата мускулатура. Така този адипокин изглежда също участва в патогенетичните механизми, които водят до възникване на ендотелна дисфункция.2, 6

Остеопонтин

Първоначално остеопонтинът е открит в костите, където под формата на матриксен протеин е включен в минерализацията, но и в резорбцията им. Отдавна се проучва неговата роля във възникването на различни възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, множествена склероза, но и в атеросклерозата.8 Остеопонтинът е идентифициран като адипокин едва през 2008 г., като той се произвежда в мастната тъкан почти изключително от възпалителните макрофаги.9 При проучвания с генно-модифицирани мишки се установява, че отсъствието на остеопонтин подобрява инсулиновата чувствителност при затлъстяване.10 Неутрализирането на остеопонтина посредством специфични антитела не само подобрява възпалението на мастната тъкан, но – драматично – и инсулиновата резистентност, както показахме при мишки със затлъстяване.11 Освен това, повишена експресия на остеопонтин се установява и в атеросклеротичните плаки, а дефицитът на остеопонтин предпазва мишките от атеросклероза.12 Следователно, остеопонтинът би могъл да бъде отговорен и за две клинично важни последващи заболявания на затлъстяването, а именно захарен диабет тип 2 и ССЗ.

Висфатин

Затлъстяването увеличава отделянето на висфатин във висцералната мастна тъкан. Концентрациите на висфатин в серума имат връзка с висцералната мастна тъкан, захарен диабет тип 2 и метаболитен синдром. Освен това са открити генни варианти (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) на висфатина, асоциирани със повишен риск от поява на захарен диабет тип 2. Инхибирането на висфатина предизвиква както ин витро, така и ин виво намаляване на инсулиновата секреция в бета-клетките на панкреаса.2 Накрая е съобщено, че независимо от познатите рискови фактори висфатинът се свързва и с хроничните ССЗ, както и с острия коронарен синдром.13 Освен това при пациенти със склероза на каротиса са измерени повишени серумни нива на висфатин.14

Химерин

Откритият наскоро химерин се отделя силно предимно в бялата мастна тъкан и черния дроб. Ин витро химерин има противовъзпалително действие, като блокира експресията на възпалителни цитокини в макрофагите.15 Химерин стимулира диференцирането на адипоцитите и инсулинозависимото поглъщане на глюкозата в клетката, като така би могъл да подобрява инсулиновата чувствителност. От друга страна серумните концентрации на химерина са свързани с маркери на метаболитния синдром, а експресията му в епикардната мастна тъкан корелира с коронарната атеросклероза.16, 17 Така все още не може да се оценят патофизиологичното значение при затлъстяване и неговите усложнения.

Оментин

Както подсказва името му, оментинът се произвежда предимно в оментумната, т.е. във висцералната част на бялата мастна тъкан. Системните концентрации на оментина корелират отрицателно с маркерите на метаболитния синдром като индекса на телесната маса (ВМІ) и инсулиновата резистентност и положително – с адипонектина и HDL-холестерола. Ин витро оментинът повишава инсулин-медиираното поглъщане на глюкозата в адипоцитите. Неотдавна е доказано действие на адипокина върху съдовата система. При модели с животни оментин предизвиква NO-медиирана вазодилатация в изолирани кръвоносни съдове.18, 19 Следователно, подобно на адипонектина, оментинът би могъл да бъде протективен фактор в мрежата на адипокините.

Обобщение и значение за фармакотерапията

Мастната тъкан е ендокринен орган, който отделя про- и антиинфламаторни адипокини. През последните години изключително много се разшири разбирането за ролята на адипокините при възникване на свързаните със затлъстяването усложнения. И въпреки това до днес остават неизяснени много зависимости между затлъстяването, метаболитните изменения и възпалението. Все още не е известна функцията на повече от 40% от продуктите, отделяни от мастната тъкан. Следователно, през следващите години значително може да се разшири спектърът на адипокините. Във всеки случай затлъстяването води до изместване на модела на адипокините с преобладаване на провъзпалителните медиатори. Многообещаващи изглеждат превантивните и терапевтични стратегии, водещи до блокиране на възпалителното действие на адипокините. Така например глитазоните, статините, но и ACE-инхибиторите и блокерите на ангиотензиновите рецептори имат положително действие върху профила на адипокините.6 За терапия на метаболитния синдром разработването на целенасочени антагонисти на възпалителните адипокини би могло да бъде напълно нова концепция и значително да намали сърдечно-метаболитния риск.


Литература

1 Hotamisligil GS: Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006; 444: 860-867

2 Rabe K et al: Adipokines and insulin resistance. Mol Med 2008; 14:741-751

3 Hubert HB et al: Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-977

4 Libby P et al: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143

5 Kohler HP et al: Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 342: 1792-1801

6 Lau DC et al: Adipokines: molecular links between obesity and atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: H2031-2041

7 Okui H et al: Adiponectin is a better predictor of endothelial function of the coronary artery than HOMA-R, body mass index, immunoreactive insulin, or triglycerides. Int J Cardiol 2008; 126: 53-61

8 Mazzali M et al: Osteopontin – a molecule for all seasons. Qjm 2002; 95: 3-13

9 Kiefer FW et al: Osteopontin expression in human and murine obesity: extensive local up-regulation in adipose tissue but minimal systemic alterations. Endocrinology 2008; 149: 1350-1357

10 Nomiyama T et al: Osteopontin mediates obesity-induced adipose tissue macrophage infiltration and insulin resistance in mice. J Clin Invest 2007; 117: 2877-2888

11 Kiefer FW et al: Neutralization of osteopontin inhibits obesity-induced inflammation and insulin resistance. Diabetes 2010. Epub ahead of print

12 Matsui Y et al: Osteopontin deficiency attenuates atherosclerosis in female apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1029-1034

13 Liu SW et al: Association of plasma visfatin levels with inflammation, atherosclerosis and acute coronary syndromes (ACS) in humans. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71: 202-207

14 Zhong M et al: Increased serum visfatin in patients with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 878-884

15 Cash JL et al: Synthetic chemerin-derived peptides suppress inflammation through ChemR23. J Exp Med 2008; 205: 767-775

16 Lehrke M et al: химерин is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis. Eur J Endocrinol 2009; 161: 339-344

17 Spiroglou G et al: Adipokines in Periaortic and Epicardial Adipose Tissue: Differential Expression and Relation to Atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010. Epub ahead of print

18 de Souza Batista CM et al: Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes 2007; 56: 1655-1661

19 Yamawaki H et al: Omentin, a novel adipokine, induces vasodilation in rat isolated blood vessels. Biochem Biophys Res Commun 2010. Epub ahead of print

 

 

Автори: Д-р Флориан В. Кифер, проф. д-р Томас М. Щулниг, Отделение по ендокринология и обмяна, III университетска клиника по вътрешни болести, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Виена