Желание или действителност при контрола на липидите?

Актуални проучвания в липидологията, приключени през 2008 г.

През 2008 година са получени някои изненадващи, а отчасти и противоречиви, резултати в областта на проучванията на липидите. В таблицата са посочени най-съществените проучвания от 2008 година. Като обобщение, най-интересното за 2008 година в тази област със сигурност е JUPITER – проучване върху първичната превенция със стойност на LDL-холестерола, която досега не е разглеждана за терапия със статини при асимптомни пациенти. Проучването ENHANCE също раздвижи духовете. Дебелината на интима-медията като краен сурогатен продукт в терапията на липидите донесе обезсърчение. Изводът: Много въпроси остават открити.

JUPITER: Сензацията на годината

Сензацията на годината е проучването JUPITER (The Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin; Ridker, New England Journal of Medicine 359: 2159; фиг.). В това проучване с първична превенция на скрининг са подложени почти 90 000 лица, 17 802 отговарят на задължителния протокол. Това са асимптомни лица със стойност на LDL под (!) 3,37 mmol/L и повишен hS-CRP (над 2,0mg/l).

Пациентите са рандомизирани или на плацебо, или на 20mg розувастатин, като проучването е прекратено след 1,9 години. Включени са лица със средно ниво на LDL – 2,80 mmol/L и е постигнат LDL – 1,42 mmol/L. Първичната крайна точка включва инфаркт на сърцето, инсулт, нестабилна ангина пекторис, както и реваскуларизация и сърдечно-съдова смърт – понижена е с 44 относителни процента.

„Number needed to treat“ е 25, това означава, че 25 лица е трябвало да бъдат лекувани почти две години, за да се предотврати 1 инцидент. В JUPITER общата смъртност също е намалена с 20 процента.

При анализа на безопасността също толкова рядко е установена миопатия, колкото и в плацебо-групата (0,1%), също и случаите на неоплазми са еднакво често срещани (3,4 спрямо 3,5%); прави впечатление обаче по-високият брой новопоявили се случаи на захарен диабет в групата с розувастатин – 3% спрямо 2,4% – в плацебо-групата.

ENHANCE раздвижи духовете

През пролетта на 2008 г. проучването ENHANCE раздвижи духовете. В него пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са рандомизирани на самостоятелно лечение със симвастатин 80mg или на комбинация от симвастатин 80mg и езетимиб 10mg. 80% от пациентите са получавали преди това терапия с високи дози статини.

За крайна сурогатна точка служи дебелината на интима медия (IMT) на каротиса, контролирана в продължение на две години. Средната стойност на LDL-холестерола при прием само на симвастатин е 5,00 mmol/L (понижение с 39% спрямо изходната стойност), докато при комбинацията симвастатин/езетимиб тя е 3,65 mmol/L (понижаване с 56% спрямо изходната стойност).

Този резултат действа отрезвяващо. С комбинацията от симвастатин/езетимиб спрямо високодозираната терапия само със симвастатин не се установява допълнителна полза при редукцията на дебелината на интима медия. В последвалата разгорещена дискусия е обърнато внимание, че въпреки значителното понижаване, стойностите на LDL-холестерола все още са във високопатологичната област, че 80% от пациентите предварително са били лекувани с високи дози статини (т.е. в еднаква степен са били подложени на текуща терапия) и преди всичко – че средната дебелина на интима медия в началото на проучването е в горната област на нормата.

Това проучване подчертава необходимостта от проучване на крайните точки със стабилни данни при лечение с езетрол (езетимиб), каквото ще бъде проучването IMPROVE-IT.

SANDS, SEAS, GISSI-HF и DECREASE III

В друго проучване (SANDS, Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) 499 диабетици от тип 2 са рандомизирани на агресивно понижаване на липидите (целта на LDL-холестерол е под 1,81 mmol/L) и на агресивно понижаване на артериалното налягане (АН) (систолно RR 115mmHg) или стандартна терапия (LDL-холестерол под 2,59 mmol/L, систолно RR под 130mmHg). Проследяването трае три години. Установено е, че при агресивното понижаване на липидите и АН се стига до намаляване на дебелината на интима медия в сравнение с увеличаването й при стандартната терапия, както и по-ясно намаляване на левокамерната маса.

Проучването SEAS (Simvastatin and ezetimib in Aortic Stenosis) изследва пациенти с асимптоматична мека до средно калцифицирана стеноза на аортата, на които плацебо-контролирано е даван езетимиб 10mg и симвастатин 40mg. След почти четири години не се установява разлика в комбинираната първична крайна точка (сърдечно-съдова смърт, клапно протезиране, инфаркт на миокарда, нестабилна ангина пекторис, сърдечна недостатъчност, както и PTCA, респ. операция за поставяне на байпас или инсулт).

В проучването SEAS са установени повече инциденти от карциноми (11,1% спрямо 7,5%) при езетимиб/симвастатин. В анализ на други проучвания с езетимиб (SHARP и IMPROVE-IT, общо с повече от 20 000 пациенти) това наблюдение не е потвърдено. Един широкообхватен анализ на FDA също не успява да потвърди тази находка. Интересен аспект на проучването SEAS е успехът от понижаването на дела на исхемичните инциденти от 20,1% в плацебо-групата на 15,7% в групата езетимиб/симвастатин.

В проучването GISSI-HF пациентите с хронична симптоматична сърдечна недостатъчност са рандомизирани на 10mg розувастатин (n=2 285) или плацебо (n=2 289). Проследяването трае средно 3,9 години. По отношение на общата смъртност няма разлика между розувастатин (29%) и плацебо (28%). Няма разлика и по отношение на смъртността или приема в болница вследствие на сърдечно-съдови инциденти (57 срещу 56%). В тази високорискова група също така няма разлика и по отношение на внезапната сърдечна смърт (9,5 срещу 8,6%). По този начин в GISSI-HF, подобно на проучването CORONA, терапията със статини няма ефект върху сърдечния изход при пациенти със сърдечна недостатъчност.

В проучването DECREASE-III пациентите, подложени на операция на извънсърдечни съдове, са рандомизирани или на плацебо, или на флувастатин. Всички пациенти получават допълнително β-блокер. След един месец в тази високорискова група изходът е по-добър. Исхемията на миокарда е понижена значително – с 46 относителни процента (10,9% в групата на флувастатин спрямо 19% в плацебо-групата). Така това проучване подчертава ползата от приема на статини в периода преди операцията.

Интерпретиране на данните

Като обобщение, най-интересното за 2008 година в областта на проучванията на липидите със сигурност е проучването JUPITER. То е проучване на първичната превенция при стойности на LDL-холестерола, които досега не са разглеждани като показание за терапия със статини при асимптомни пациенти. Проучването JUPITER подчертава сигурността на агресивното понижаване на LDL-холестерола и подкрепя аргумента „колкото по-малко, толкова по-добре“ за LDL-холестерола. Много въпроси остават и без отговор, тъй като проучването е прекратено твърде рано, открит е въпросът за дългосрочната безопасност от понижаването на LDL до 1,42 mmol/L и под нея. Също така предстои да се дискутира мястото на CRP.

За първи път в проучването JUPITER съществуват достатъчно данни за жените в първичната превенция; повече от 6 000 от всичките 17 000 участници са жени и резултатът им не се различава от този на мъжете.

Дебелината на интима медия като сурогатна крайна точка в липидната терапия внася несигурност. Отговорно за това на първо място е проучването ENHANCE, проучване с много високи изходни стойности на LDL, които в крайна сметка не успяват да бъдат снижени в оптималната терапевтична област (3,65 mmol/L), която може да бъде държана отговорна за решаващите положителни изменения на съдовата стена.

Проучването SEAS е планирано като относително кратко – само четири години; засега то не показва разлика по отношение на първичната комбинирана крайна точка при прием на симвастатин/езетимиб. Това проучване отново развихря дискусията за честотата на злокачествените образувания, но последващите анализи успяват все пак да разсеят това съмнение.

Проучването GISSI-HF показва, че сред високорисковата популация симптоматични пациенти със сърдечна недостатъчност приемът на относително ниски дози розувастатин няма ефект върху сърдечния изход. Това в никакъв случай не бива да потиска ентусиазма ни относно прилагането на статини в ситуации като тази след коронарен инцидент и др.

Табл.: Проучвания на липидите, завършени през 2008 г.

Автор:
Проф. д-р Макс Пихлер, SALK – ІІ Университетска клиника по вътрешни болести II, Кардиология и спешна медицина на вътрешните болести на Университета в Залцбург