Диабетна ретинопатия

Съвременното проучване DIRECT изпитва ефекта на Candesartan върху микросъдовите усложнения ретинопатия и микроалбуминурия при болни от захарен диабет тип 1 и тип 2. 

Програма от три независими проучвания

Усложненията в малките съдове съществено допринасят за заболеваемостта при диабет тип 1 и тип 2. “Усложнението, предизвикващо най-много страх, е ослепяването“, обяснява проф. д-р Ан Катрин Сьолие [Anne Katrin Sjølie] от университетската клиника Одензе в Дания.

Най-честата причина за ослепяване в работоспособна възраст е диабетната ретинопатия. С добър гликемичен контрол рискът може да се намали, но не и да се елиминира. Влияние оказва и нивото на артериалното налягане, тъй като гликемичното увреждане на ретината се засилва от хипертонията.

В рамките на амбициозната програма DIRECT (DIabetic REtinopathy Candesartan –Trials) в три рандомизирани плацебо контролирани проучвания с блокер на ангиотензиновите рецептори Candesartan е бил проверен по отношение на първичната и вторична превенция на диабетната ретинопатия за период от най-малко четири години. Проф. Сьолие посочва: “В изпитването участваха 309 центъра в 30 страни от целия свят.“

Докато проучването DIRECT-Prevent 1 включва болни от диабет тип 1 без диабетна ретинопатия (n=1 421), DIRECT-Protect 1 и DIRECT-Protect 2 се концентрират върху пациенти с вече съществуваща, лека до среднотежка ретинопатия. В Protect 1 участват болни от диабет тип 1, в Protect 2 – от тип 2 (във всяко едно n=1 905). Всички пациенти имат или нормално АН, или са контролирани добре (АН <140/90), за да може да се докаже органо-протективният ефект на Candesartan, независещ от понижаването на АН.

Един месец след началото на терапията с Candesartan 16 mg или плацебо дозата на Candesartan е повишена на 32 mg. Оценяването на ретинопатията се извършва по скалата ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study scale), която има повече от десет степени в патологичната си част. Първичната крайна точка на програмата DIRECT са измененията по ETDRS с повече от две степени (2-step change) като мярка за броя случаи, а изменението по ETDRS с повече от три степени (3-step change) – като мярка за прогресирането на ретинопатията. Вторичните крайни точки обхващат регресията, както и изменението на общата тежест на ретинопатията.

Резултати при болните от диабет тип 1

Резултатите от Prevent 1 и Protect 1 представя проф. д-р Ниш Чатурведи [Nish Chaturvedi] от Кралския колеж в Лондон. И в двете проучвания пациентите са средно на около 30 години, здрави, с изключение на захарния диабет тип 1, и с нормално АН. В началото на проучването стойностите на HbA1c са около 8–8,5%. В Prevent 1 се установява намаляване на риска от ретинопатия (2-step change) с 18% при прием на Candesartan (p=0,0508). Post-hoc-анализ с използване на критерия за трите стъпки (3-step-change) дори води до намаляване на риска с 35% (p=0,003). Пациентите, лекувани с Candesartan, имат по-малка вероятност от прогресия (p=0,005).
В началото на проучването Protect 1 при 49% от пациентите съществуват микроаневризми като признаци на започваща патология, а при 42% - лека непролиферативна ретинопатия. Като цяло, при пациентите на активна терапия съществува по-малка вероятност от прогресия (p=0,03), както доказват измененията на степента по ETDRS. “По отношение на регресията няма разлика спрямо плацебо“, докладва проф. проф. Чатурведи (p=0,9).

Няма разлика и в дела на нежеланите странични действия между пациентите, лекувани с Candesartan и тези с плацебо. “Най-често се съобщава за назофарингит, хипогликемия, хипотония и главоболие.“

Повишаване честотата на обратното развитие

Protect 2 проверява ефекта на блокерите на ангиотензиновия рецептор върху прогреса на ретинопатията при вече заболелите от захарен диабет тип 2. “Средната възраст на пациентите е 56 години, HbA1c е 8,2%“, обяснява проф. Сьолие. Почти две трети от участниците все още са на антихипертензивна терапия (изходни стойности: 139/80mmHg). В нелекуваната група стойностите са средно 123/75mmHg. Под действието на Candesartan АН и в двете групи се понижава трайно (–2,9mmHg при лекуваните, и –4,3mmHg – при нелекуваните пациенти).

Проф. Сьолие обяснява: “При оценяване на прогресията по критерия 3-step-change не се установява съществена разлика между Candesartan и плацебо“ (p=0,2). “Интересното е, че при активна терапия вероятността от обратно развитие е увеличена.“ В това отношение се установява значимо повишение – с 34% (p=0,009). Общата промяна на нивото по ETDRS доказва по-голямата вероятност от обратно развитие и по-малка прогресия при прием на Candesartan (p=0,003).

Оценка от гледна точка на бъбреците

DIRECT-Renal представлява собствен анализ на базата на обобщените данни (2 613 пациенти приемат Candesartan, а 2 618 – плацебо) от ефекта на Candesartan върху микроалбуминурията. Съществуват многобройни данни относно блокерите на ренин-ангиотензиновата система при нефропатия, но ролята на тази система при нормоалбуминурия досега е по-малко ясна. Никой пациент от цялата програма няма албуминурия в началото на проучването.

“За първична крайна точка на DIRECT-Renal се смята развитието на микроалбуминурия“, обяснява проф. д-р Руди Билу [Rudy Bilous] от университета в Нюкясъл - Великобритания. При случаите на микроалбуминурия не е установена разлика между двете групи (p=0,6). “След една година по-ниското с 5,7% изменение на албуминурията (UAER) показва значително предимство за Candesartan по отношение на вторичната крайна точка“, докладва проф. Билу (p=0,02).

За предиктори за появата на микроалбуминурия се смятат мъжкият пол, ретинопатията в началото на проучването, както и по-високите стойности на HbA1c и систолното АН. Като цяло резултатите сочат съвпадение с предишните проучвания на първичната превенция на микроалбуминурията (EUCLID, HOPE).

Извод за практиката

В DIRECT не са постигнати първичните крайни точки. Но се оказва, че Candesartan има положителен ефект върху предотвратяването на диабетната ретинопатия при болните от захарен диабет тип 1, както и повишава вероятността от обратно развитие на ретинопатията при болните от захарен диабет тип 2. Във всичките три проучвания по-често се стига до подобрение на ретинопатията и по-рядко – до влошаване при прием на Candesartan, отколкото при плацебо. “Проучвателната програма DIRECT дава важни данни за разбирането на диагностиката и терапията на диабетната ретинопатия“, завършва д-р Кристиан Ф. Хансен [Kristian F. Hanssen] от Центъра за изследване на диабета към университетскат аклиника Aker в Осло.

Литература:  Kohner EM, Diab Med 2008; 25(suppl 2): 20-24

Автор:
Д-р Юдит Мозер