Хирургия | MySurgery.bg

Биомаркери на рабдомиолизата и мускулната исхемия - исторически и съвременни аспекти

Д-р Огнян Златев, д.м., Д-р Иван Инков

 ВМА-МБАЛ София

Абстракт: Подходите за стадиране на мускулната исхемия в крайници с остра артериална обструкция и ранната верификация на исхемичната рабдомиолиза вълнуват години наред специалистите третиращи проблема. Познанията за рабдомиолизата през пследните 100 години, както и изучаването на механизмите на увреждане на мускулната клетка в оксидативен стрес търпят развитие. Това подобрява значително резултатите от лечението и намалява смъртността до 4-5%. Предизвикателство остават исхемия/реперфузия (I/R) усложненията, при късна реваскуларизация. Липсва обективен подход, който да мотивира основателно ампутация на крайник, преди да се появят видимите белези на гангрена и тъканен разпад. Търсят се целенасочено типични биомаркери на патологичния процес, но се регистрира значително изоставане в сравнение с дисциплини като кардиологията и неврологията. Действащата до момента клинична класификация на Rutherford-Baker-Ernst е напълно субективна. Показатели, като Креатинкиназата, Миоглобин, Алдолаза, Лактатдехидрогеназа не решават проблема, поради късната динамика в стойностите и ниска специфичност на някои от тях. Динамиката на ASAT и ALAT се интерпретират като резултат на преходна чернодробна дисфункция. Те се свързват основно с процеса на рабдомиолиза. Исхемиа модифицирания албумин (IMA) и D-димерът не показват тясна специфичност. Никога между тези показатели не се търси корелативна зависимост и динамиката в параметрите им не се интерпретира комплексно. В ерата на доказателствената медицина не се анонсира надежден обективен метод за детекция и мониторинг на етапите на патофизиологичния процес и обратното му развитие. Липсва отговор на въпроса, кога тъканнта исхемия преминава в исхемична рабдомиолиза. Не се верифицира началната, исхемична тъканна лезия, преди в циркулацията да се появят типичните деградационни продукти от мускулния разпад.

Ключови думи: мускулна исхемия; рабдомиолиза; биомаркери; аспекти

Исторически и съвременен анализ: Биохимичните маркери на исхемичната и реперфузионната увреда на тъканите са били от интерес за съдови хирурзи и изследователи в продължение на много години. Острата исхемия на крайниците е типичния клиничен сценарий, където тези маркери биха имали най- важното и значимо приложение. Използването на биомаркери за предоперативна или периоперативна оценка, при кои пациенти си заслужава да се положат усилия за спасяване на крайника и при кои ще има лоши функционални резултати след реваскуларизацията им е от огромно значение. Креатин фосфокиназата, миоглобина, лактата, лактатдехидрогеназата, калия, бикарбонатите и неутрофилите в съотношение към левкоцитите са някои от изследваните биомаркери (Watson et al., 2014). В момента най-добре проучените аспекти на исхемия/реперфузията е рабдомиолизата, водеща до остра бъбречна недостатъчност (Polderman, 2004). През последните 10 години се наблюдава значително развитие и постижения при лечение на рабдомиолизата. То включва бъбречна протективна и стимулираща терапия (Holt and Moore, 2000). Идентифицирането на специфични биомаркери, с които да се предскаже с относителна точност изхода, при определено терапевтично поведение, в условия на исхемия/реперфузия ще спомогне за потенциално намаляване на патофизиологичните промени при остра исхемия на крайниците, включително рабдомиолиза (Dong et al., 2015), (Blaisdell, 2002). Това може да доведе до подобрения в краткосрочен и в дългосрочен план на хирургичните резултати, съхранението на крайниците и живота на пациентите и ще подобри разбирането за времето и подбора на интервенцията (Watson et al., 2014).

Необходимостта от надеждни биомаркери на патофизиологичните процеси, които се развиват в тъканите и в частност в скелетномускулната клетка в условия на остра исхемия и реперфузизия се изтъква непрекъснато в много публикации. на специалисти, третиращи проблема с острата исхемия на крайниците и реперфузионните усложнения.

Рабдомиолизата е синдром, който се характеризира с мускулна некроза и освобождаване на вътреклетъчни мускулни съставки в кръвообращението. Креатин киназа (СК) нивата обикновено са чувствително повишени (De Meyer et al., 2003). Болки в мускулите и миоглобинурия могат да персистират. Проучвана е алдолазата като биомаркер на исхемична мускулна увреда (Watson et al., 2014). Тежестта на заболяването варира от безсимптомни повишения на серумните мускулни ензими до животозастрашаващо състояние, свързано с екстремни ензимни нива, електролитен дисбаланс, както и остра бъбречна недостатъчност (Madrazo et al., 2007).

Клиничните прояви и усложнения на рабдомиолиза са резултат от мускулноклетъчна смърт, която може да се активира от множество изходни събития. Крайният общ път за клетъчно увреждане е увеличаване на вътреклетъчния свободен йонизиран калций (цитоплазмен и митохондриален). Това може да бъде причинено от изчерпване на аденозин трифосфата (АТР), клетъчния източник на енергия и/или чрез директно увреждане и разрушаване на цитоплазмената мембрана (Giannoglou et al., 2007), (Khan, 2009).

Повишеният вътреклетъчен калций води до активиране на протеази, увеличаване обема на скелетномускулните клетки, нарушаване на контрактилитета, митохондриалната дисфункция, и производството на реактивни кислородни радикали, в резултат на скелетномускулната клетъчна смърт (Giannoglou et al., 2007). ATP изчерпването причинява дисфункция на помпите Na/K-АТФ-аза и Ca2+ ATPase, които са от съществено значение за поддържане на целостта на миоцита и неговата хомеостаза. АТР изчерпването води до допълнително увреждане на миоцитите и освобождаването на вътреклетъчни мускулни съставки, включително креатин киназа (СК) и други мускулни ензими (ASAT;ALAT) и миоглобин  (Thanaraj, 2011), (Watson et al., 2014).

Попадането на миоглобина в циркулацията е отговорен за непосредственото увреждане на тубуларния бъбречен апарат и за дисфункцията (Holt  and Moore, 2000). Тежките форми отключват остри състояния на увреда с остра бъбречна недостатъчност и летален изход (Polderman, 2004). (Tozzo et al., 1997).

Има няколко възможни причини за рабдомиолиза (Gabow et al., 1982), (Bosch et al., 2009); те могат да бъдат групирани в три категории:

● травматична или при мускулна компресия (например, синдром на смачкване или продължително обездвижване)

● нетравматична, при усилие (екстремно усилие в нетринирани лица, хипертермия, или метаболитни миопатии)

● нетравматична (например, наркотици или токсини, инфекции, или нарушения на електролитите, при съдови увреди и исхемия)

Конкретната причина често се установява от историята на заболяването или от непосредствените обстоятелства, предхождащи заболяването, като нараняване със размачкване, коматозно състояние, следоперативна хирургична травма, или екстремно физическо натоварване. В други случаи, причината може да не е толкова непосредствено очевидна, но се идентифицира чрез внимателна анамнеза, физикални и лабораторни изследвания (Melli et al., 2005), (Huerta-Alardín et al., 2005), (Warren et al., 2002).

Относителната честота на различната етиология сред пациенти с рабдомиолиза се съобщава в няколко големи серии на хоспитализирани пациенти (Gabow et al., 1982), (Melli et al., 2005), (McMahon et al., 2002). В едно изследване, което включва 2371 пациенти с рабдомиолиза, най-честите причини включват травма (26%), обездвижване (18%), сепсис (10%), съдова хирургия (8%) и сърдечна хирургия (6%) (McMahon et al., 2002). В друга серия от 475 пациенти, най-честите причини са екзогенни токсини (46%), включително алкохол, наркотици (34%) и медицински средства (11%) (Melli et al., 2005), (Suzuki et al., 2015). До 60% от пациентите са имали повече от един етиологичен фактор. Като основен фактор миопатия или мускулни метаболитни дефекти се наблюдават при 10% от случаите, в които е имало по-висок процент на рецидив, при само един етиологичен фактор. Причината не е идентифициран в 7% от пациентите. Друга серия с повече от 50 пациенти фокусира върху инфекциозни причини.

Тежките реперфузионни усложнения и тежките форми, при първично диагностицирана остра исхемия на крайника (ОИК) са налагали разширени изследвания на хомеостазата, където през годините се установява драстично повишение на някои биохимични показатели (Watson et al., 2014). Трансаминазите са едни от тях в етапа на напреднала исхемична рабдомиолиза (Janssen et al., 1989). Пoдобни резултати са наблюдавани и цитирани в литературата и при пациенти с прогресираща мускулна дистрофия на Dushen. Същите констатации са направени и при пациенти с ревматологични мускулни заболявания (Yasmineh et al., 1978). Регистрирана е значителна елевация в ензимните активности на ASAT и ALAT в разширено проучване при пациенти с токсична рабдомиолиза, над 270, след лечение с токсични медикаменти (Duval et al., 2014). Години наред се смята, че трансаминазите имат чернодробен произход, в резултат на генерализираната интоксикация. Това налага редица диагностични процедури, дори чести транскутанни хепатални биопсии (Akmal and Massry, 1990). На по- късен етап се подозира и сърдечен произход на ALAT, който се използва известен период от време за верификация на исхемични коронарни инциденти. По-късно отпада от диагностичния пакет поради „късната” експресия в стойностите. Новите открития в кардиологията, наложили използването на по-чувствителни биомаркери на коронарна исхемия (Korff et al., 2006).

Биохимичните отклонения при  токсичната и от системни мускулни заболявания рабдомиолиза е сравнително добре документирана. При прогресираща мускулна дистрофия са цитирани стойности на Креатинкиназата 50 пъти над горнограничните (Yasmineh et al., 1978). Описани са стойности на CPK около 200 пъти над референтните при токсична, лекарственопровокирана рабдомиолиза. Проследена е елевацията в трансаминазите, без да се демонстрира каквато и да е корелативна зависимост между тях. Не се идентифицира окончателно произхода им (Currie et al., 2007). Oписва се динамика в стойностите на CPK MB, изоензим на общата CPK, който се е смятал за представен само в кардиомиоцитите и е приеман първоначално като биомаркер на острите коронарни инциденти (Alzeer et al., 1997). Mножество проучвания в областта на спортната медицина свързани с разширени изследвания след тежки, продължителни, физически натоварвания, установяват отклонения в ензимните активности и серумни стойности на Креатинкиназата и Трансаминазите. Почти във всеки от случаите се верифицира пигментурия (миоглобинурия) (Nathwani et al., 2005). Интересът основно е насочен към ALAT. Демонстрирани са високи, трицифрени стойности. Идеята е да се верифицира рабдомиолиза след екстремно натоварване-“par effort” (Fallon et al., 1999). Въпреки, че повишение на нивата на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) при поражение на черния дроб е добре известно, объркване настъпва относно скелетната мускулна увреда, като причина за това увеличение (Suzuki and Kawashima, 2016). Наблюдавани са изследванията на пациенти, които са имали мускулна некроза, без данни за чернодробно заболяване (Weibrecht et al., 2010). Изследвани са пациенти разделени в три групи: екстремен спорт, полимиозит, и припадъци. Всички пациенти са показали значително повишени стойности на Креатин киназа и нива на Лактат дехидрогеназа в съответствие с мускулната увреда. При острите случаи, аспартат аминотрансферазата (AST) и ALT са били силно повишени, а съотношението на AST/ALT е било по-голямо от 3, но това съотношение се приближава към 1 след няколко дни, тъй като има по-бърз спад в AST (Mathur et al., 2014). В заключение, това е поради разлика в полуживота на сравнимите AST и ALT в случаите с хронична мускулна увреда (Nathwani et al., 2005).

Добре известно е, че чрез присъствието му в различни клетки като хепатоцити, сърдечни и скелетни миоцити, еритроцитите и мозъчните клетки, нивата на серумния аспартат аминотрансфераза (AST) могат да бъдат повишени в широк спектър от клинични заболявания (Sookoian and Pirola, 2015.). За разлика от него, повишение на аланин аминотрансфераза (ALT) е широко разглеждано като специфичен индикатор за некроза на черния дроб (Wright et al., 1979). Въпреки това, е известно, че скелетната мускулатура съдържа изоензими на креатин киназа, лактат дехидрогеназа (LDH), AST и ALT, които могат да бъдат освободени в кръвния ток след мускулна некроза (Janssen et al., 1989). Въпреки съобщенията за повишаване на нивата на AST и ALT при пациенти с изолирана скелетномускулна увреда, съществува в литературата, все още широко разпространена липса на признаване на съответствието между скелетно- мускулната увреда и повишението на AST и ALT. Това е довело до необосновано заключението, че увеличението на серумните аминотрансферази се дължи на преходно увреждане на черния дроб или че увреждането на черния дроб е второстепенно, вследствие на рабдомиолизата (Akmal and Massry, 1990).

Увеличението на чернодробните ензими след екстремно физическо натоварване е било съобщено по-рано (Saengsirisuwan et al., 1998), (De Paz et al., 1995), (Fallon et al., 1999). Някои автори са смятали, че това е обратима форма на чернодробна дисфункция и е резултат от неясни механизми (Akmal and Massry, 1990). Интересното е, че пациенти с полимиозит са имали приблизително еднакви нива на AST и ALT, както е отбелязано от другите (Helfgott et al., 1993), които могат да отразяват разликата между полу-живота на двата ензима (Price and Alberti, 1997). При остра рабдомиолиза, пикът на AST е първоначално по-високо от пика на ALT, въпреки че в клиничния ход и лечението нивата на AST и ALT стават сравними (отразява краткия полуживот на AST). Поради това, ако изследванията се проведат по-късно, може да се установят умерено повишени нива на аминотрансферазите и приблизително сходни нива на AST и ALT. По същия начин, по време на 16-км маратон нивата на AST и ALT са умерено повишени и на 4 и 11 ден. Съотношението е приблизително 1,5.

Церивастатин е лекарство, което може да доведе до остра рабдомиолиза. В една серия от 11 такива случаи, нивата на AST варират от 153 до 2183 IU/L, а ALT в границите от 95 до 1075 IU/L с коефициент на AST/ALT между 2 и 3 при 10 пациенти; Няма доказателства за увреждане на черния дроб. Всички нива са напълно обратими с поддържащо лечение (Ravnan et al., 2002). Така, независимо от причината за острата рабдомиолиза, значителните повишения на ALT са налице. Откриването на значително повишени Креатин киназа и нива на ЛДХ, заедно с повишен коефициент на AST/ALT трябва да води към правилната диагноза. Креатин киназата, LDH, и нивата на AST може да намалеят много по-бързо, отколкото нивата на ALT; ако тестовете са забавени с няколко дни. Картината може да изглежда като, леко до умерено чернодробно увреждане.

Значителната елевация на Трансаминазите при мускулна увреда и липса на чернодробна дисфункция мотивира редица генетични изследвания потвърждаващи наличието на изоформите ASAT2; ALAT2 с мускулно представителство (Yang et al., 2002), (Rafter et al., 2012).

Повишените нива на ALT при липса на други данни за чернодробно заболяване трябва да насочат към мускулна увреда, която се потвърждава от повишени стойности на Креатин киназа и ЛДХ (Rahul et al., 2005), (Pettersson et al., 2008).

В нито една публикация не се посочва, че аминотрансферазите могат да бъдат биомаркери на обратимата тъканна исхемия, в частност на хипоксията и исхемията в скелетната мускулатура. Те винаги се свързват с мускулната смърт (рабдомиолизата). Дискретните отклонения в нивата им, корелативните им зависимости, както помежду им, така и с другите биохимични показатели и обема на тъканта попаднала в оксидативен стрес не се визират никъде.

Oписаните в литературата наблюдения при остра исхемия на крайниците, години наред преекспонират значението на CPK, като изолиран показател в оценката на тежестта на исхемичния процес и в ранната верификация на исхемичната рабдомиолиза, като предпоставка за ампутация (Currie et al., 2007). Лансират се идеи, че стойности на CPK над 1500UI/L са предпоставка за сигурна диагноза рабдомиолиза(Russell et al., 1976).

Никъде не се търси тясна корелативна зависимост между нивата на Креатинкиназата и обема на исхемичните тъкани. Не съществува отговор на въпроса”Кой е момента, в който обратимата тъканна исхемия преминава в животозастрашаваща исхемична тъканна лезия?”

Липсата на методика за обективизация, допуска реваскуларизации в крайници с наченала рабдомиолиза. Това генерира предпоставки за тежки реперфузионни усложнеия, ситемни увреди и смърт (Henke, 2009).

През 2000 г. се изнасят литературни данни за използване на D-димера и фибриногена като биомаркери на остър исхемичен инцидент. При редица пациенти са изследвани тромбин-антитромбин комплекса, протромбин фрагменти 1+2 и активиран фактор Х. D-димер над 500mcg/L с фибриногенемия са открити при всички с остър исхемичен инцидент. Диагнозата е потвърдена в 87-92% от случаите (Bayes-Genis et al., 2009).

Бързо изследване на D-димера в спешните звена е проведено при  над 200 пациенти с остри сърдечносъдови заболявания (Tokita et al., 2008).

Бързи и точни методи за скрининг са необходими за диагностика на остри сърдечносъдови заболявания (ACVD), включително остър коронарен синдром (ACS), белодробна тромбоемболия, остра аортна дисекция (Shao et al., 2014) и остра оклузия на магистрални артерии (Marill, 2006), (Shimony et al., 2010). В проучване на японски колектив от 2009г., ползата от бързото измерване  на D-димер за скрининг на ACVD е високо оценен. При 279 пациента с подозрения за ACVD средната концентрация на D-димер в ACVD групата (1.10 mcg/ml) е значително по-висока от тази в групата без ACVD (0.69 mcg/ml, р<0.05). При ACVD, нивото на D-димер в подгрупата със заболяване на магистрален съд е значително по-висока от тази в подгрупата ACS (6.99 mcg/ml/мл и 0.89 mcg/ml средна разлика, съответно; р<0.05). D-димер 5.0 mcg/ml се приема за разграничаващ в двете подгрупи. D-димер с ниво 0.75 mcg/ml показва значително по-висок положителен темпт тест за откриване на ACS в много ранна фаза (в рамките на 2 часа от началото) в сравнение с тропонин Т (р<0.05) (Tokita et al., 2008). В много от случаите този биомаркер демонстрира неспецифичност и може да се позитивира при придружаваща неизвестна патология (Whiteley et al., 2011).

Исхемия модифициран албумин (IMA) е предложен като биологичен маркер на миокардна исхемия (Bhagavan et al., 2003), (Bar-Or et al., 2000). Наличието на исхемия в миокарда променя циркулиращите албумини чрез различни механизми. В основата на измерването на IMA е албумин кобалт свързващ тест (ACB) (Apple et al., 2002). Естеството на тъканно-специфичния механизъм, по който исхемията променя албумина остава неизвестен. В едно с негативна електрокардиограма и отрицателни стойности на тропонин(ТI), IMA концентрациите имат висока прогностична стойност за миокардна исхемия, при пациенти с подозрение за ACS (Bhagavan et al., 2003), (Bar-Or et al., 2000). Въпреки това, кардиоспецифичността на IMA не е била потвърдена и се нуждае от доказателства преди рутинна клинична употреба. Изследване показва значителни нива на IMA 24-48 часа след маратон. Късна скелетнo мускулна исхемия се предполага, като възможни причини за такива увеличения (Sinha et al., 2003). Въпреки това, IMA показва бърза кинетика на увеличение (в минути) и се връща в изходно ниво за не повече от 12 часа след ангиопластична процедури при ALI (Zaman and De Raedt, 2000).

Исхемия модифицираният албумин (IMA) е маркер на тъканна исхемия и оксидативен стрес (Idris et al., 2012). Патофизиологичните процеси при исхемия, хипоксия, включително и свободните кислородни радикали, предизвикват промяна в устройството на N-край на албумина и тази молекула се нарича IMA (Aronow et al., 2007). Серумните нива на IMA се увеличават в много клинични състояния с оксидативен стрес като общ знаменател, например миокардна исхемия (Chawla et al., 2006), (Dawie et al., 2011), торзия на яйчниците, хипотиреоидизъм, таласемия и злокачествено заболяване (Guven et al., 2015). Ролята на IMA като общ маркер за тъканна исхемия се изследва в много проучвания и захарният диабет е една от настоящите областти на научните изследвания (Bar-Or et al., 2000). IMA се проучва като биомаркер на исхемичните усложнения при периферни артериални заболявания (Ukinc et al., 2009).

Промяна в нивата на IMA при широк кръг заболявания и всякакви състояния, свързани с оксидативен стрес, не го прави надежден и специфичен биомаркер при детекцията и мониторинга на мускулната исхемия.

В България подробни наблюдения в тази насока, със задълбочен анализ и изводи са направени при проследяване на 200 пациенти с остри артериални инциденти в крайниците и такива с пълно или частично отчленяване на крайниците, с последвала реинплантация в периода 2002-2017г, описани в научен труд ”Детекция и мониторинг на тъканната исхемия при остра артериална непроходимост в крайниците” (Zlatev, 2017). Открити са характерни, корелативни зависимости в параметрите и тенденциите в динамиката на CPK; CPK MB; ASAT; ALAT и Mb, строго съответстващи на етапите на патофизиологичния процес в мускулните клетки. Доказан е мускулният произход на биомаркерите и високата им специфичност в рамките на специфични лабораторни констелации. Въведен е ASAT/ALAT индекса, който е с най висок диагностичен инпакт. Той определя профила на характерните лабораторни констелации идентифициращи хипоксията, исхемията и рабдомиолизата. Рабдомиолизата се установява преди в циркулацията да има експресия на деградационни продукти от мускулен разпад. Подходът се използва за ранна детекция и мониторинг на етапите на оксидативния стрес при остра артериална непроходимост в крайниците.

Заключение: В ерата на доказателствената медицина нямя все още приет,  утвърден и въведен в практиката обективен подход, базиран на надеждни, експресни биомаркери на мускулната исхемия и исхемичната тъканна лезия. Това ни прави длъжници на пациентите с подобни проблеми. В момента действа клинична класификация Rutherford-Baker-Ernst за определяне на тежестта на исхемичното страдание и терапевтичното поведение според клиничния стадий. Тя е ревизирана версия от 1997г. и е напълно субективна. Въпреки това е утвърдена от TASCII. Класификацията не дава представа за прехода на обратимата тъканна исхемия в заплашваща живота на пациента исхемична рабдомиолиза. Реваскуларизацията на крайници при наченала рабдомиолиза е една от най- честите и фаталните грешки. Тя води до тежки исхемия/реперфузия усложнения, които представляват огромен риск за живота на пациентите в таргетната група.

Литература:

1. Watson, D., Gifford, S., Clouse, W. Biochemical markers of acute limb ischemia, rhabdomyolysis, and impact on limb salvage. Seminars in Vascular Surgery. 2014 Dec; 27(3-4):176–181.
2. 2. Polderman, K., H. Acute renal failure and rhabdomyolysis. Int J Artif Organs. 2004 Dec; 27(12):1030-3. 
3. Holt, S., Moore, K. Pathogenesis of renal failure in rhabdomyolysis: the role of myoglobin. Exp Nephrol. 2000 Mar-Apr; 8(2):72-6.
4. Blaisdell, F. W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review. Cardiovasc Surg. 2002 Dec;10(6):620-30.
5. Dong, S., Cao, Y., Li H, Tian, J., Yi C, Sang, W. Impact of ischemic preconditioning on ischemia-reperfusion injury of the rat sciatic nerve. Int J Clin Exp Med. 2015; Sep 15; 8(9):16245-51.
6. De Meyer, A. R., Fikkers, B. G., de Keijzer, M. H., van Engelen, B. G., Drenth, J. P. Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis: a 5-year intensive care survey. Intens Care Med. 2003; 29:1121–5.
7. Madrazo, D. M., Uña, O. R., Redondo, C. F. J., Criado, J. A. Ischemic rhabdomyolysis and acute renal failure. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2007 Aug-Sep; 54(7):425-35.
8. Giannoglou, G. D., Chatzizisis, Y. S., Misirli, G. The syndrome of rhabdomyolysis: Pathophysiology and diagnosis. Eur J Intern Med. 2007; 18:90.
9. Khan, F. Y. Rhabdomyolysis: a review of the literature. Neth J Med. 2009; 67:272.
10. Thanaraj, Vijay. Rhabdomyolysis and elevated liver function tests—what’s the underlying cause? NDT Plus. 2011; 4(6):447-448.
11. Melli, G., Chaudhry, V., Cornblath, D. R. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine. 2005; 84:377–385.
12. Tozzo, C., Mazzarella, V., Splendiani, G., Casciani, C., U. Acute renal failure caused by nontraumatic rhabdomyolysis. Ren Fail. 1997 May; 19(3):439-42.
13. Gabow, P. A., Kaehny, W. D., Kelleher, S. P. The spectrum of rhabdomyolysis. Medicine (Baltimore). 1982; 61:141.
14. Huerta-Alardín, A. L., Varon, J., Marik, P. E. Bench-to-bedside review: Rhabdomyolysis -- an overview for clinicians. Crit Care. 2005; 9:158.
15. Warren, J. D., Blumbergs, P. C., Thompson, P. D. Rhabdomyolysis: a review. Muscle Nerve. 2002; 25:332.
16. Suzuki, Y., Shibuya, F., Toyooka, K., Kawashima, Y., Suzuki, Y., Gotoh, M. Clinical spectrum of psychiatric patients with rhabdomyolysis. J. Psychiatr. Intensive Care. 2015; 11:36–42.
17. Janssen, G. M. E., Kuipers, H., Willems, G. M., Does, R. J. M. M., Janssen, M. P. E., Geurten, P. Plasma activity of muscle enzymes. Quantification of skeletal muscle damage and relationship with metabolic variables. Int J Sports Med. 1989; 10:S123–S128.
18. Yasmineh, W. G., Ibrahim, G. A., Abbasnezhad, M., Awad, E. A. Isoenzyme distribution of creatine kinase and lactate dehydrogenase in serum and skeletal muscle in Duchenne muscular dystrophy, collagen disease, and other muscular disorders. Clinical Chemistry. 1978; 24(11):1985-1989.
19. Duval, S., Keo, H. H., Oldenburg, N. C. et al. The impact of prolonged lower limb ischemia on amputation, mortality, and functional status: the FRIENDS registry. Am Heart J 2014; 168:577.
20. Akmal, M., Massry, S. G. Reversible hepatic dysfunction associated with rhabdomyolysis. Am J Nephrol. 1990; 10(1):49-52.
21. Ognyan Zlatev. Detection and monitoring of tissue ischemia due to acute arterial obstruction in the limbs of patients with quantitative violations in consciousness, peridural anesthesia. Int J Surg Med. 2017; 3(1): 21-26. doi:10.5455/ijsm.ischemia-arterial-obstruction