Психотропни вещества и диабет

През  последните години лечението с психотропни лекарства придобива все по-голямо значение. Много от използваните в лечението на психичните разстройства вещества като антипсихотици или антидепресанти имат значителни метаболитни нежелани странични ефекти. Най-важните от тях са повишаване на телесното тегло, на риска от поява на захарен диабет и развитие на атерогенен липиден профил [1].

Психично болните пациенти имат повишена заболеваемост и смъртност в сравнение с нормалната популация. Причините са разнообразни – освен специфични за заболяването фактори, вероятно и профилът на нежеланите странични ефекти на много психотропни вещества играе определена роля [2, 3]. За увеличаване на смъртността сред психично болните изглежда, че от значение са сърдечно-съдовите заболявания [4]. Значителни рискови фактори за развитие на сърдечно-съдови заболявания са затлъстяването, захарният диабет и нарушеният липиден метаболизъм [5].

Антипсихотици
Метаболитните нежелани странични действия на антипсихотиците могат значително да повлияят резултата от лечението. Докато преди на преден план са били екстрапирамидните странични ефекти от лечението с антипсихотици, то с развитието на т. нар. антипсихотици от второ поколение (SGA), във фокуса все повече излизат метаболитните нежелани странични реакции.
Честотата на захарния диабет при пациенти с шизофрения е значително по-висока, отколкото сред общата популация. [6-8] Причина за това от една страна е общото увеличение на BMI при тези пациенти [90-10], а от друга – метаболитните нежелани странични ефекти на много антипсихотици. Многобройни проучвания показват, че при лечение с антипсихотици може да се получи значително увеличаване на телесното тегло, което често е свързано с нарушения на глюкозната хомеостаза и развитието на дислипидемия [11].
Степента на увеличението на теглото вследствие приема на антипсихотици варира значително за различните вещества. Наскоро публикувано проучване показва, че рискът от развитие на диабет при терапия с антипсихотици също зависи от броя на предписаните медикаменти, както и от продължителността на лечението. В това проучване рискът от развитие на диабет се повишава с нарастване на броя на различните антипсихотици и по-голямата продължителност на лечението. [12] Освен това данните показват, че при терапия с антипсихотици жените имат значително по-голям риск да развият диабет, отколкото мъжете [13].
Особено при лечението с клозапин и оланзапин много често се стига до значително увеличаване на теглото, което се развива за значителен период от време и води до значително увеличаване на риска от болести, свързани със захарния диабет. [14-17]
Веществата рисперидон и кветиапин водят до по-малко увеличение на теглото, а научните изследвания върху зависимостта между употребата на тези вещества и риска от развитие на диабет водят до частично различаващи се резултати. [12, 18]
Арипипразол, зипразидон и амисулприд имат най-малко метаболитни странични ефекти и водят до незначително или никакво покачване на теглото. До този момент за веществата арипипразол и амисулприд не е доказан увеличен риск от поява на захарен диабет [19]. Наскоро публикувано проучване обаче посочва, че Зипразидон има връзка с развитието на диабет, като това твърдение е ограничено върху сравнително малък брой пациенти. [12 ] Таблица 1 показва профилите  на метаболитните нежелани странични ефекти на различните антипсихотици [19].

Табл. 1: Профил на метаболитните нежелани странични ефекти на различните антипсихотици¹⁹

За увеличаване на теглото и увеличаване на риска от диабет при терапия с антипсихотици са отговорни както увеличаването на приема на храна, така и прякото влияние на някои антипсихотици върху предаването на инсулиновия сигнал [20], но точният механизъм не е изяснен. В допълнение, някои ефекти, медиирани от хистаминовите и серотониновите рецептори, могат да допринесат за промяна в глюкозната обмяна при терапия с антипсихотици. [21-22] Предмет на интензивни изследвания понастоящем са молекулярните механизми на метаболитните нежелани странични реакции, свързани с антипсихотиците. Новите лекарства с по-благоприятен профил на страничните ефекти могат решително да подобрят лечението на заболявания като шизофренията [23]. От особено значение е адекватното наблюдение на метаболитните нежелани странични реакции при пациенти, лекувани с антипсихотична терапия. Препоръките на консенсусната конференция през 2004 г. включват редовен контрол на телесното тегло и артериалното налягане, както и определяне на глюкозните и липидни показатели (Таблица 2) [19].

Табл. 2: Препоръчителен мониторинг за пациенти на антипсихотична терапия¹⁹

Антидепресанти
В зависимост от изследвания медикамент за групата на лечение с антипсихотици са описани както положителни, така и отрицателни ефекти върху глюкозната обмяна. При пациентите, страдащи от диабет, има около два пъти по-голям риск да заболеят от депресия, в сравнение с останалото население. [24] Като цяло антидепресантите са сред най-често предписваните класове медикаменти и са друга важна група психотропни лекарства с описания ефект върху глюкозната обмяна. [25, 26] Често лечението на депресията води до съпътстващи промени в хранителните навици и обхвата на двигателната активност, което затруднява оценката на ефекта на терапията само с антидепресанти върху глюкозната хомеостаза. Проучване в рамките на програма за профилактика на диабета показва зависимост между приема на антипсихотици и повишения риск от развитие на диабет. [27] За разлика от тези резултати в проучване при диабет тип 2 не е наблюдавано влияние на терапията с антидепресанти върху гликемичния контрол [28].
Метаболитните нежелани странични ефекти на антидепресантите варират в зависимост от използвания клас вещества.
За групата на трицикличните антидепресанти (TCA) – тук се включват амитриптилин и нортриптилин – са публикувани резултатите от проучване, според които лечението с тези вещества може да доведе до увеличаване на теглото и влошаване на глюкозната обмяна [29-32]. Този ефект е описан както за краткосрочни терапии, така и за дългосрочно прилагане на TCAs [33].
В проучвания лечението с миртазапин от групата на тетрацикличните антидепресанти също довежда до значително увеличаване на теглото. [34, 35]
Публикувани са частично противоречиви данни за въздействието на терапията с миртазапин върху глюкозната обмяна. Има доклади, както за възможно индуциране на нейното нарушение, така и за евентуално подобряване на вече нарушен глюкозен толеранс при терапия с миртазапин. [36, 37]
Селективните инхибитори на обратния захват на серотонина (SSRI), като например флуоксетин или циталопрам, изглежда са по-малко свързани с повишаване на теглото и оказват по-малък ефект върху глюкозната обмяна от споменатите по-горе вещества. [30] В няколко проучвания при пациенти с диабет тип 2 флуоксетинът дори се свързва с подобряване на инсулиновата чувствителност и стойността на HbA1c. [38-40]
За разлика от това в голямо срезово проучване SSRIs имат връзка с абдоминално затлъстяване и хиперхолестеролемия, като съществуват големи разлики между различните вещества, а циталопрам е с най-малко метаболитни нежелани странични ефекти [41].
Метаболитните промени при пациенти, лекувани с антидепресанти, изглежда са многофакторни, а според скорошно изследване продължителността на лечението има съществена роля за увеличаване на риска от диабет. В това проучване продължителната употреба на умерени до високи дози TCAs или SSRIs води до повишен риск от заболяване от диабет, а краткосрочният прием или по-ниските дози нямат нежелани ефекти върху глюкозната обмяна [42].

Заключение
Метаболитните странични ефекти на психотропните лекарства могат да влошат състоянието на психично болните пациенти. Предизвиканото от психотропните вещества повишаване на теглото води не само до драстично влошаване на глюкозната и липидната обмяна на тези пациенти, което се свързва с увеличена заболеваемост и смъртност, но също така означава допълнителни неблагоприятни ефекти, които не бива да се подценяват: необходимост от допълнителни терапевтични мерки от една страна и влошен външен вид, а от друга – възприемане като социална стигма. По този начин метаболитните нежелани странични реакции са решаващ фактор за съдействието, а заедно с това и за успеха от лечението на засегнатите пациенти.

Автори: проф. д-р Кристоф Ф. Ебенбихлер и д-р Клаудия Рес

Литература:

[1] Tschoner A, Ebenbichler C: Medikamente und Diabetes. Diabetologe 2010; 6: 37-43

[2] Gracious BL et al: Prevalence of overweight and obesity in adolescents with severe mental illness: a cross-sectional chart review. J Clin Psychiatry 2010; 71(7): 949-54

[3] Sundell KA et al: Antidepressant utilization patterns and mortality in Swedish men and women aged 20-34 years. Eur J Clin Pharmacol 2011 Feb; 67(2): 169-78. Epub 2010 Nov 10

[4] Jin H et al: Increased Framingham 10-year risk of coronary heart disease in middle-aged and older patients with psychotic symptoms. Schizophr Res 2011 Feb; 125(2-3): 295-9. Epub 2010 Nov 19

[5] Haslam DW, James WP: Obesity. Lancet 2005; 366(9492): 1197-209

[6] Smith M et al: First- v. second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psy­chiatry 2008; 192(6): 406-11

[7] Rouillon F, Sorbara F: Schizophrenia and diabetes: epidemiological data. Eur Psychiatry 2005; 20(Suppl 4): S345-8

[8] Allison DB, Casey DE: Antipsychotic-induced weight gain: a review of the literature. J Clin Psychiatry 2001; 62(Suppl 7): 22-31

[9] Coodin S: Body mass index in persons with schizophrenia. Can J Psychiatry 2001; 46(6): 549-55

[10] Allison DB et al: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156(11): 1686-96

[11] Tschoner A et al: Metabolic side effects of anti­psychotic medication. Int J Clin Pract 2007; 61(8): 1356-70

[12] Kessing LV et al: Treatment with antipsychotics and the risk of diabetes in clinical practice. Br J Psychiatry 2010; 197(4): 266-71

[13] Chen DC et al: Gender differences in the prevalence of diabetes mellitus in chronic hospitalized patients with schizophrenia on long-term anti­psychotics. Psychiatry Res 2010. Epub ahead of print

[14] Nasrallah HA: The urgent need for monitoring and intervention to reduce metabolic risk factors in patients with schizophrenia. CNS Spectr 2008; 13(6 Suppl 10): 5-6

[15] Lieberman JA et al: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353(12): 1209-23

[16] Eder U et al: Association of olanzapine-induced weight gain with an increase in body fat. Am J Psychiatry 2001; 158(10): 1719-22

[17 ]Wetterling T: Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative review. Drug Saf 2001; 24(1): 59-73

[18] Newcomer JW: Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19(Suppl 1): 1-93

[19] Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004; 27(2): 596-601

[20] Engl J et al: Olanzapine impairs glycogen synthesis and insulin signaling in L6 skeletal muscle cells. Mol Psychiatry 2005; 10(12): 1089-96

[21] Kroeze WK et al: H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 2003; 28(3): 519-26

[22] Reynolds GP, Hill MJ, Kirk SL: The 5-HT2C receptor and antipsychotic-induced weight gain – mechanisms and genetics. J Psychopharmacol 2006; 20(Suppl 4): 15-8

[23] Tschoner A, Fleischhacker WW, Ebenbichler CF: Experimental antipsychotics and metabolic adverse effects-findings from clinical trials. Curr Opin Investig Drugs 2009; 10(10): 1041-8

[24 ]Anderson RJ et al: The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001; 24(6): 1069-78

[25] Olfson M, Marcus SC: National patterns in antidepressant medication treatment. Arch Gen Psychiatry 2009; 66(8): 848-56

[26] Reid S, Barbui C: Long term treatment of depression with selective serotonin reuptake inhibitors and newer antidepressants. BMJ 2010; 340: 1468

[27] Rubin RR et al: Elevated depression symptoms, antidepressant medicine use, and risk of developing diabetes during the diabetes prevention program. Diabetes Care 2008; 31(3): 420-6

[28] Knol MJ et al: No increased incidence of diabetes in antidepressant users. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22(6): 382-6

[29] Aronne LJ, Segal KR: Weight gain in the treatment of mood disorders. J Clin Psychiatry 2003; 64(Suppl 8): 22-9

[30] McIntyre RS et al: The effect of antidepressants on glucose homeostasis and insulin sensitivity: synthesis and mechanisms. Expert Opin Drug Saf 2006; 5(1): 157-68

[31] Papakostas GI: Tolerability of modern antidepressants. J Clin Psychiatry 2008; 69(Suppl E1): 8-13

[32] Lustman PJ et al: Effects of nortriptyline on depression and glycemic control in diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled trial. Psychosom Med 1997; 59(3): 241-50

[33] Serretti A, Mandelli L: Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2010; 71(10): 1259-72

[34] Laimer M et al: Effect of mirtazapine treatment on body composition and metabolism. J Clin Psychiatry 2006; 67(3): 421-4

[35] Himmerich H et al: Changes in weight and glucose tolerance during treatment with mirtazapine. Diabetes Care 2006; 29(1): 170

[36] Fisfalen ME, Hsiung RC: Glucose dysregulation and mirtazapine-induced weight gain. Am J Psychiatry 2003; 160(4): 797

[37] Hennings JM et al: Glucose tolerance in depressed inpatients, under treatment with mirtazapine and in healthy controls. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118(2): 98-100

[38] Gray DS et al: A randomized double-blind clinical trial of fluoxetine in obese diabetics. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16(Suppl 4): S67-72

[39] Maheux P et al: флуоксетин improves insulin sensitivity in obese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus independently of weight loss. Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21(2): 97-102

[40] Potter van Loon BJ et al: флуоксетин increases insulin action in obese type II (non-insulin dependent) diabetic patients. Int J Obes Relat Metab Disord 1992; 16(Suppl 4): S55-61

[41] Raeder MB et al: Obesity, dyslipidemia, and diabetes with selective serotonin reuptake inhibitors: the Hordaland Health Study. J Clin Psychiatry 2006; 67(12): 1974-82