Специализирано списание за хирургия и медицина: Хирургия Онкохирургия Неоадювантна противотуморна лекарствена терапия при болни с колоректален карцином и чернодробни метастази

Неоадювантна противотуморна лекарствена терапия при болни с колоректален карцином и чернодробни метастази

Печат

Рак на дебелото черво лечение, рак на дебелото черво, тумори на дебелото черво, полип на дебелото черво, заболявания на дебелото черво лечение, киста на дебелото червоКолоректалният карцином (КРК) е втора причина за смърт от злокачествени болести в света.

Най-често място на метастазиране е черният дроб, като чернодробните метастази (ЧМ) се срещат при 30-60% от случаите.При почти 25% от болните ЧМ се установяват още при диагностициране на болестта, при още 30% се установяват обикновено в първите две години след отстраняване на първичния тумор.При тези болни степента на чернодробно ангажиране е основен прогностичен фактор за преживяемост.

Чернодробната резекция е единствен потенциално лечебен метод на болни с ЧМ от КРК, но на хирургично лечение подлежат едва 10% от пациентите. Наблюдаващият се през последните две десетилетия напредък на хирургични техники, заедно с приложение на по-успешни ефективни комбинации на противотуморни медикаменти, увеличиха процента на болни, подходящи за чернодробна резекция. Тази промяна в парадигмата за лечение на болните с КРК и ЧМ довете до увеличаване на петгодишната преживяемост от историческите 25% до 40-58%.

Рак на дебелото черво - диагностичен и терапевтичен алгоритъм

Редефиниране на резектабилност

В миналото чернодробна резекция не беше показана при болни с КРК и повече от три ЧМ при болни с очаквани негативни резекционни линии по-малки от 1 cm или при случаи с екстрахепатална болест. Проучвания доказаха, че преживяемостта може да бъде увеличена и при индивиди с тези клиникопатологични фактори. Така дефиницията за резектабилност се промени от класическото определение за характеристиките на тумора до нова концепция, която се базира на възможност интрахепаталната и екстрахепаталната болест да бъде напълно отстранени. Друга промяна в парадигмата за
резектабилност е изместване на фокуса от това, което може да бъде отстранено (интрахепатална метастатична болест), на това, което ще остане след операция (остатъчен функционален чернодробен паренхим). Понастоящем пациенти с КРК и ЧМ се смятат за резектабилни при липса на придружаващо чернодробно страдание (например цироза), когато поне две съседни чернодробни сегмента могат да бъдат запазени, което представлява не по-малко от 20% от стандартизирания остатъчен чернодробен паренхим, и когато бъде запазен адекватен съдов приток
и жлъчен дренаж.

Прогностични фактори

Независимо от разширените съвременни критерии за резектабилност при болни с КРК и ЧМ, съобщаваната в различни проучвания петгодишна обща преживяемост варира между 51% до 58%.Тези резултати са в сила както за болни с авансирали билобарни множествени ЧМ (считани преди няколко години за дефинитивно неоперабилни), така и при пациенти, лекувани с предоперативна системна химиотерапия, която има значима роля за постигане на удължена преживяемост.
Главни прогностични клиникопатологични фактори, които определят прогнозата при ЧМ, са резекционни линии, стадий на първичен тумор, предоперативни нива на СЕА и липса или наличие на екстрахепатална болест. Тъй като силата на тези фактори е доказана преди навлизане на модерната системна химиотерапия, ролята им понастоящем е неизвестна. С напредъка на науката за туморната биология биологичните фактори също се явяват потенциални прогностични фактори и могат да бъдат дори по-точни от клиничните.

Системна химиотерапия – неоадювантна, конвертираща и периоперативна

Много експертни групи препоръчват приложение на преоперативна химиотерапия както при болни с първично нерезектабилни, така и при болни с първично резектабилни ЧМ. И ако в началото с термина неоадювантна химиотерапия се назоваваше лечението и при двете групи, понастоящем като неоадювантна или предоперативна се назовава химиотерпията при болни с резектабилни метастази, докато като неоадювантна или конвертираща химиотерапия се нарича лекарственото лечение, приложено при болни с първично нерезектабилни чернодробни метастази. Ефективната модерна химиотерапия не само снижава туморния обем, но и риска от далечно метастазиране. Друга полза на предоперативното системно противотуморно лечение е идентифицирането на пациенти, чиято болест прогресира по време на системна химиотерапия и които няма да имат полза от последващо хирургично лечение; тук туморният отговор на системната химиотерапия определя и вида на постоперативна химиотерапия.

Системна химиотерапия при първично резектабилни чернодробни метастази

Въпреки че адювантната системна химиотерапия след резекция на операбилен дебелочревен карцином е утвърден стандарт, налице са малко сравнителни данни за приложение на адювантна терапия срещу самостоятелно хирургично лечение при болни с резекция на ЧМ. Повечето проучвания оценяват ролята на постоперативната локорегионална интраартериална химиотерапия.В проучване за оценка на адювантна
системна химиотерапия при болни с резектабилни ЧМ пациентите се рандомизират за лечение само с хирургия или с приложение на шест цикъла 5-fluorouracil и Leucovorin. От 171 болни, включени в проучването, 95% имат три или по-малко ЧМ, определящи ги като болни с нискорискова болест. Резултатите показват удължаване на преживяемостта без болест със седем месеца в полза на групата, получила адювантна системна химиотерапия (24.4 срещу 17.6 месеца, р = 0.028). Мета-анализ на две проувания
също показва тенденция към подобрена преживяместост без прогресия в полза на болните, получили системна адювантна химиотерапия, в сравнение с тези, лекувани само хирургично (26.4 срещу 18.6 месеца, р = 0.059), но без разлика в общата преживяемост.Клинични проучвания само за ефективността на предоперативна / неоадювантна химиотерапия при болни с резектабилни ЧМ не са публикувани до момента. В подкрепа на приложението на периоперативна системна химиотерапия (предоперативна и постоперативна) са резултати от проучване на EORTC 40983.Общо 364 болни с до четири ЧМ са рандомизирани да получат хирургично лечение или шест цикъла химиотерапия в режим FOLFOX4 преди и шест курса по същата схема след чернодробна резекция. При почти 44% от болните в периоперативното рамо е достигната пълна или частична ремисия. Въпреки това, 12 болни имат прогресия на болестта, а само 4 от тях впоследствие са резецирани успешно. Сходен брой болни от двете групи са подложени на чернодобна резекция, като общият процент от двете групи е 83%. Абсолютната полза по отношение на тригодишна преживяемост без прогресия е в полза на лекуваните с химиотерапия болни (42% срещу 33%, р = 0.025).

Конвертираща химиотерапия при първично нерезектабилни чернодробни метастази

Неоадювантната химиотерапия намалява туморния обем при първично нерезектабилни ЧМ в 14-38% и редица проучвания потвърдиха, че последващата чернодробна резекция води до увеличена преживяемост. В едно от най-големите проучвания на Adam et al. резултатите при 1104 болни с първично нерезектабилна болест са сравнени с тези на 335 болни с резектабилна болест. От групата, определена като нерезектаблна, 78% са с билобарна болест, 59% са с повече от три метастатични лезии и над 38% имат екстрахепатална болест. Значим туморен отговор на химиотерапия показват 138 болни (12.5%), които са претърпели черндробна резекция. Пет- и десетгодишната преживяемост при първично нерезектабилни ЧМ е съотв. 33% и 23%, докато пет- и десетгодишната преживяемост при първично резектабилни ЧМ е съотв. 48% и 30%.
Само 8% от болните, чиято болест е прогресирала по време на химиотерапия, са преживели пет години, срещу 37% при отговорили на химиотерапия. Други автори
също потвърждават значимостта на туморния отговор към неоадювантна химиотерия за по-добра прогноза след хепатектомия.
Две фаза II проспективни изпитвания имат дизайн, целящ оценка на химиотерапия при болни с първично нерезектабилни ЧМ. В проучване на Alberts et al. 44 болни са лекувани с химиотерапия по схема FOLFOX4 до адекватен отговор, позволяващ чернодробна резекция. От тези болни 45% са нерезектабилни поради брой на ЧМ (≥ 6), а при останалите 55% причините за нерезектабилност са големина и разположение на лезиите.
Резултатите показват резектабилност в 33%, като времето до прогресия е 19 месеца в групата, провела химиотерапия и хирургия, срещу 12 при недостигналите до резекция.
Второто проучване на Barone et al. оценява ролята на химиотерапия по схема FOLFIRI при 40 пациента. Туморният отговор е 47.5%, като резектабилността е 33%. Средната преживяемост без болест за резецирни пациенти е 52.5 месеца.


Избор на системна химиотерапияРак на дебелото черво лечение, рак на дебелото черво, тумори на дебелото черво, полип на дебелото черво, заболявания на дебелото черво лечение, киста на дебелото черво

Преди повече от десетилетие 5-FU беше единствен в химиотерапията на метастатичен КРК и демонстрираше туморен отговор от порядъка на 20%, без ползи за общата преживяемост. Почти нито един от пациентите с нерезектабилна болест не достига значима преживяемост. Напредъкът в лекарственото противотуморно лечение, начинът на чедикаментозно приложение и включването на биологична терапия значимо промениха подхода при КРК с ЧМ, увеличавайки резектабилността на ЧМ.
Включването на oxaliplatin и irinotecan в терапевтичните схеми доведе до туморен отговор от 50% и до степен на конверсия на нерезектабилни ЧМ в резектабилни
от порядъка на 38%.Въпреки че оптималният химиотерапевтичен режим за КРК и нерезектабилни ЧМ все още не е установен, повечето автори смятат, че комбинацията от инфузионен 5-FU/Leucovorin с oxaliplatin или irinotecan са най-ефективните химиотерапивтични комбинации. В рандомизирано проучване, сравняващо инфузионен и болусен 5-FU/Leucovorin с irinotecan (FOLFIRI) или oxaliplatin (FOLFOX), се установява почти идентичен туморен отговор – 55% в двете групи.
Сравняването на данни от отделни проучвания се осуетява от различни критерии за резектабилност, така че изборът на химиотерапевтичен режим трябва да
бъде базиран на индивидуалния туморен отговор и на токсичния профил на схемата.

Направете консултация с химиотерапевт! 

Биологична терапия
Използването на bevacizumab, моноклонално антитяло срещу съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), достоверно увеличава туморният отговор при метастазирал КРК, удължава преживяемостта без прогресия и общата преживяемост.В проучване на Gruenberger et al. при 52 болни с потенциално резектабилни ЧМ периоператвната
химиотерапия (XELOX плюс bevacizumab) води до туморен отговор – 73% (пълна ремисия – 9% частична ремисия
– 64%) и преживяемост без прогресия – 27 месеца.Авторите установяват, че отговорът към неоадювантната химиотерапия корелира с преживяемостта без прогресия (р < 0.001). Авторите не наблюдават увеличаване на интраоперативната кръвозагуба или проблеми, свързани със зарастване на рани, и само при 3 болни (6%) са били
наложителни периоперативни хемотрансфузии.Значимата роля, която VEGF играе в чернодробната регенерация, повдига въпроса за приложение на bevacizumab и регениране на черндорбния парнехим след хепатектомия. Проучване, оценяващо ефекта на bevacizumab върху чернодробната регенерация след портална венозна емболизация преди хепатектомия, доказва, че приложението му не предизвиква промени в
бъдещия остатъчен паренхим и не нарушава степента на чернодробна хипертрофия.
При 32 болни, претърпели чернодробна резекция след лечение с bevacizumab и сравнени със сходни контроли, не се установява увеличаване на морбидността.Друго
проучване изучава добавянето на bevacizumab към oxaliplatin-базиран химиотерапевтичен режим; авторите установяват, че bevacizumab води до увеличен патологичен отговор, потвърден с процента на резидуални живи туморни клетки в ЧМ.Допълнително се установява, че bevacizumab има протективна роля по отношение на oxaliplatin-индуцираното синусоидално увреждане. Cetuximab е химерично моноклонално антитяло срещу рецептора на епидермален растежен фактор (EGFR), което притежава активност като монотерапия и доказана синергична активност в комбинация с химиотерапия. Резултати от фаза III рандомизираното проучване CRYSTAL, доказващо удължаване на преживяемостта без прогресия при лекувани с FOLFIRI и cetuximab, включва и планиран анализ на болни, подходящи за чернодробна резекция след предоперативна противотуморна терапия.
Радикалната хирургична резекция е в по-висок процент в рамото, лекувано с FOLFIRI и cetuximab, в сравнение с болните, третирани само с FOLFIRI (6% срещу 2.5%). В допълнителен анализ на болни само с ЧМ се установява, че по-голям процент от комбинираното рамо са без резидуален тумор след резекция в сравнение с болните, лекувани само с химиотерапия (9.8% срещу 4.5%). Рандомизираното фаза II проучване OPUS, оценяващо ефективността на cetuximab плюс FOLFOX4, също включва в дизайна си вторична цел за степен на резектабилност. Резултатите доказват по-висока честота на резектабилност при болни, лекувани с cetuximab и FOLFOX, в сравнение с групата само на химиотерапия с FOLFOX (6.5% срещу 3.6%).В наскоро публикувано френско проучване комбинираната терапия с cetuximab и oxaliplatin или irinotecan (или и
двата цитостатика) резултира в по-висок процент на резектабилност, без да се наблюдава увеличена оперативна морбидност или чернодробна токсичност. Проучването включва гранично резектабилни или първично нерезектабилни ЧМ, лекувани с cetuximab след прогресия на първа линия химиотерапия. След започване лечението с cetuximab на втора линия средната обща преживяемост и преживяемостта без прогресия при тези пациенти с лоша прогноза са съотв. 20 и 13 месеца. Не са установени специфични, свързани с cetuximab, патоморфлогични характеристики, поради което потенциалната му хепатотоксичност остава неясна.

Чернодробна резекция – колко скоро след неоадювантна химиотерапия и в какъв Рак на дебелото черво лечение, рак на дебелото черво, тумори на дебелото черво, полип на дебелото черво, заболявания на дебелото черво лечение, киста на дебелото черво
обем?

По принцип чернодробната резекция се осъществява, веднага щом ЧМ станат резектабилни. Предоперативната химиотерапия води до чернодробна токсичност, която може да увеличи постоперативната морбидност и смъртност. Обемът на чернодробна резекция след намаляване на размера на ЧМ остава неясен. В проучването на Benoist et al. в 20 от 66 метастази, при които е установен пълен рентгенологичен туморен отговор след неоадювантна терапия, се установява микроскопско наличие на туморни клетки.Не са напълно ясни прогнозата и степените на рецидивиране при пациенти с пълен рентгенологичен отговор на ЧМ. До изясняването на този проблем се препоръчва чернодробната резекция да бъде осъществявана на базата на рентгенологичния образ преди започване на химиотерапия.

Чернодробна токсичност и постоперативни усложнения след неоадювантна химиотерапия

Отражението на предоперативната химиотерапия върху постоперативната морбидност и върху постоперативната смъртност е обект на противоречиви данни. Известно е, че приложението на irinotecan и 5-FU води до чернодробна стеатоза, докато oxaliplatin резултира в синусоидална обструкция.Въпреки това, много проучвания доказаха, че постоперативната морбидност и смъртност не са по- високи при хепатектомия след неоадювантна химиотерпия в сравнение с чернодробна резекция de novo в случаи, когато първата не е повече от шест цикъла.В проучване от MDACC приложението на oxaliplatin е свързано с поява на синусоидална дилатация при 19% от болните, което не се отразява на постоперативната морбидност.От друга страна, приложението на irinotecan е свързано с поява на стеатозен хепатит при 20% от болните, независимо от техния индекс на телесна маса (BMI), но е по-изразена при индивиди с по-висок BMI. Като цяло, пациенти с висок BMI имат увеличена постоперативна болестност и повече
автори не препоръчват при тях irinotecan-базиран режим, както и при случаи с предшестващ стеатозен хепатит. Налице е консенсус, че при болни с агресивна предоперативна химиотерапия обемът на остътъчен чернодробен паренхим трябва да бъде поне 30%, за да се избегне риск от следоперативни усложнения.Пациенти
с диабет, висок BMI или метаболитен синдром са рискови за последваща нарушена чернодробна регенерация и пострезекционно имат нужда от по-голям обем на остатъчен
чернодробен парнехим. При случаи с недостатъчен прогнозен остатъчен чернодробен паренхим се препоръчва приложението на портална венозна емболизация. След дясна портална венозна емболизация се наблюдава увеличение на не-емболизирания чернодробен дял в 30% и увеличение на бъдещия остатъчен чернодробен паренхим
(за период от две седмици) в 10%, а хипетрофията достига плато до 4-6 седмици.

Изводи

Съвместната мултидисциплинарна работа на жлъчно-чернодробни хирурзи, медицински онколози и радиолози трябва да бъде основа на решенията, свързани с терапевтичната стратегия при КРК с ЧМ. При болни с изолирани ЧМ чернодробната резекция е единствена терапевтична стратегия, която води до увеличена преживяемост.

На всички болни с резектабилни ЧМ трябва да бъде предложена чернодробна резекция. Приложението на преоперативна химиотерапия намалява риска от далечно метастазиране. При пациенти с нерезектабилни при диагностициране ЧМ предоперативната конвертираща химиотерапия позволява чернодробна резекция в 15-30% от случаите. При болни с първично нерезектабилни ЧМ, които след предоперативна конвертираща химиотерапия са станали резектабилни, петгодишната преживяемост (в 30-35%) достига тази на оперирани първично резектабилни лезии. Предоперативната химиотерапия причинява чернодробна токсичност и може да допринесе за увеличаване на постоперативната морбидност и смъртност. Поради тези причини продължителността на неоадювантна химиотерапия се препоръчва да не е по-дълга от два-три месеца.
Наличието на пълен рентгенологичен туморен отговор рядко корелира с пълен патоморфологичен отговор. Затова чернодробната резекция при болни, получили пълен рентгенологичен туморен отговор, трябва по възможност да включва областите на метастази преди започване на химиотерапия.
Трябва да се избягва продължителна химиотерапия и чернодробната резекция трябва да бъде извършвана веднага,след като лезиите станат хирургически резектабилни.

 

Източник на информация:

Клинично поведение при колоректален и анален карцином - Учебна книга, МОРЕ 2011