Специализирано списание за хирургия и медицина: Хирургия Обща хирургия Аспекти на нарушеното зарастване на раните

Аспекти на нарушеното зарастване на раните

Печат

Какъв е процесът на зарастване на раните, нарушеното зарастване на раните, Зарастването на раните, фазите на зарастване на раните са инфламаторна пролиферативна и ремоделиращаЗарастването на раните е изключително динамичен и комлексен процес, който се разделя на три фази: инфламаторна, пролиферативна и ремоделираща. Тези фази са задължителни за зарастването на раните, без значение от вида на тъканта или нейната увреда.


Направен е литературен обзор и са представени актуалните проблеми засягащи зарастването на раните.
Процесът на зарастване на раните, във всичките му аспекти - биохимичен, физиологичен, клетъчен и молекулярен е израз на прецизно регулираното взаимодействие на клетъчните елементи с растежни фактори и цитокини. Отклоненията в клетъчната сигнализация е в основата на нарушеното зарастване на раните.
Редица локални и системни фактори оказват влияние върху зарастването на раните. Голяма част от тях лесно могат да бъдат контролирани от хирурга, а други трябва да се имат в предвид при хирургична намеса.
Прогресът на медицината в последните години разшири разбиранията ни за сложните взаимодействия в зарастващата рана, което позволява избиране на най-правилния и научно обоснован подход за дирижиране на процеса на зарастване на молекулярно и клетъчно ниво.
Представени са част от новите подходи в тази насока.
Зарастването на раните е един от най - старите проблеми, дискутирани в медицината. Познаването на процесите на зарастването във всичките му аспекти - биохимичен, физиологичен, клетъчен и молекулярен - позволява да се манипулира една рана и да се постигнат оптимални резултати за най-кратък период от време. Днес, въпреки възхода на медицината през последните две декади, все още съществуват аспекти на зарастването на раните, които не са изцяло изяснени. Целта на настоящия лите ратурен обзор е за период от пет години да се представят актуалните проблеми, засягащи зарастването на раните. Това е изключително динамичен и комлексен процес, който се разделя на три фази: инфламаторна, пролиферативна и ремоделираща. Тези фази са задължителни за зарастването на раните, без значение от вида на тъканта или нейната увреда.

Запишете час при мамолог от Breast Unit ВМА София!

Възстановяването на целостта на тъканите е филогенетично стар, но основен за съществуването на организмите защитен механизъм. Това може да се постигне посредством тъканна репарация или регенерация. На клетъчно ниво зарастването зависи от характера на клетките - лабилни, стабилни или перманентни. Например кератоцитите са лабилни клетки и се делят през цялото си съществуване. Стабилни клетки като фибробластите показват ниска честота на делене, но могат да претърпят бърза пролиферация в отговор на увреда. От друга страна перманентни клетки (като високо специализирани миокардни или нервни клетни) не се делят в постнаталния живот. Очакванията на хирурга трябва да отговарят на действителните възможности на увредената тъкан.
Всички рани зарастват като преминават през трите фази - инфламаторна , пролиферативна и ремоделираща.
 

ranite_healИнфламаторна фаза
Това е инициалният отговор на организма към тъканна увреда и продължава от 3 до 5 дни. Започва с вазоконстрикция, водеща до ограничаване на кървенето. Тъканната травма активира фактора на Хагеман, който отключва различни ефектори на каскадата на зарастването. Циркулиращите тромбоцити бързо агрегират, формирайки първичен тромб. Съсирекът осигурява хемостазата и представлява провизорен матрикс, през който мигрират клетките по време на зарастването, а също така служи и за своеобразен резервоар за цитокини и растежни фактори освободени от активираните тромбоцити-интерлевкини, TGF-b, PDGF и VEGF.
Веднъж осигурена хемостаза, вазоконстрикцията се замества от релативна вазодилатация, медиирана от хистамин, простагландини, кинини и левкотриени.Увеличеният васкуларен пермиабилитет осигурява преминаване на плазма и клетъчни медиатори per diapedesim в екстраваскуларното пространство. Наблюдават се характерните за възпалението симптоми - rubor, calor, tumor, dolor. Освободените цитокини мобилизират моноцитите и неутрофилите на мястото на увредата. Неутрофилите достигат мястото на увредата за минути и бързо се установяват като доминиращи клетки. Мигрирайки през вече обогатения с фибрин съсирек, левкоцитите отделят на мястото протеази и цитокини, спомагайки за очистването на раната от бактерии, девитализирани тъкани и деградационни компоненти на матрикса. Неутрофилната активност се засилва чрез освободени от увредените съдове опсонини. При положение, че раната не е силно инфектирана, неутофилната инфилтрация намалява за няколко дни. Все пак проинфламаторните цитокини,   освободени oт наличните неутофили-TNF-alfa, IL-la, IL-lb- продължават да стимулират възпалителния отговор за дълго време.
 

Моноцитите започват да преобладават в раната, когато нивата на неутрофилите започнат да намаляват. Активираните моноцити, наричани макрогфаги, довършват микродебридмана, започнат от неутофилите. Те секретират колагеназа и еластаза и фагоцитират бактерии и клетъчен детрит. Макрофагите служат и като първичен източник за медиатори на зарастването. Веднъж активирани, макрофагите секретират плеяда от растежни фактори и цитокини (TGF-a, TGF-(31, PDGF, IGF-1, TNF-a, IL-1). Макрофагите оказват влияние върху ранните фази на зарастването посредством локално тъканно ремоделиране чрез протеолитични ензими (матриксни металопротеази и колаганази), индукция за формирането на нов екстрацелуларен матрикс и модулирайки ангиогенезата и фиброплазията (thrombospondin-1 и IL- lb). Въпреки че броят и активността на макрофагите намалява с отдалечаване от времето на нараняване, те модулират зарастването до края на репарацията.
 

Пролиферативна фаза
Цитокините и растежните фактори, секретирани по време на инфламаторната фаза, стимулират процесите и на пролиферативната.Започвайки към третия ден от нараняването и продължаваща до три седмици, пролиферативната фаза протича с образуването на гранулационната тъкан.

Първата стъпка към това е създаване на локална  микроциркулация, доставяща кислород и нутриенти.Ангиогенезата се стимулира от тъканната хипоксия и растежни фактори като - VEGF, фибробластния растежен фактор FGF-2, TNF-beta. По това време, фибробластите мигрират в раната в отговор на цитокините и растежните фактори, отделени от инфламаторните клетки и наранените тъкани. Фиброблатите започват синтезата на нов екстрацелуларен матрикс и незрял колаген ( тип III). Скелетът от колагенови нишки поддържа новите кръвоносни съдове в раната. Стимулираните фибробласти секретират в множество цитокини и растежни фактори, оказващи супресиращо действие върху репарационния процес. Щом в раната се натрупат достатъчно количество колаген и екстрацелуларен матрикс, тяхната продукция се преустановява.
На повърхността на раната нов епител запечатва оголената повърхност. Процесът на реепителизация протича по-бързо в мукозата в сравнение с кожните рани. В мукозните рани епителните клетки мигрират от двата маржа на раната във влажна среда, докато в кожните рани кератоцитите трябва да мигрират под засъхнал ексудат. Веднъж срещнали се, епителните клетки претърпяват контактна инхибиция. Реепителизацията е подпомагана от подлежащата контрактилна съединителна тъкан, състояща се от миофибробласти.Силата на контракцията зависи от дълбочината на раната и нейната локализация. 

Ремоделираща фаза
Пролиферативната фаза бива заменена от продължителен период на прогресивно ремоделиране и заздравяване на ръбеца на раната. Колагеновият матрикс под действието на цитокини и растежни фактори бива последователно деградиран, ресинтезиран, реорганизиран и стабилизиран. Фибробластите постепенно изчезват, като колаген тип 3, депозиран по време на гранулационната фаза, постепенно се заменя от здравия колаген тип 1. Хомеостазата на ръбцовия колаген и екстрацелуларния матрикс се регулира серинни протеази и матриксни металопротеинази (MMPs), намиращи се под контрола на регулаторни цитокини. Това осигурява контрол на протеолитичните процеси в раната, предпазвйки я от прекомерно разрастване на белега или ранева дехисценция.
Въпреки усилията на хирурга, зарастването на раните не винаги протича по желания от него начин. Съществуват системни и локални фактори, които могат да взаимодействат с процеса на зарастване на раната на различен етап от регенерацията.
 

ЛОКАЛНИ ФАКТОРИ
Напрежение на раната
Напрежението на раната, независимо дали от неадекватното й укрепване, движение на ставите или лоша хирургична техника, може да доведе до сепарация на ръбовете на раната - дехисценция. Тъй като напрежението на раната е интраоперативно създаден фактор, той трябва да се взема предвид винаги и да се избягва. Елипсовидните рани трябва да са възможно най-тесни, съобразени с линиите на Лангер и Краисл. Свалянето на конците трябва да става по преценка спрямо индивидуалния болен, а не според приетите срокове.
 

Чуждо тяло
Всички чужди тела в раната трябва да бъдат отстранени по време на инициалния дебридман и преди затварянето на раната. Имплантираните чужди тела могат да доведат до забавено зарастване, инфектиране или травматично татуиране. Ятрогенните чужди тела също могат да окажат влияние върху зарастването на раната и да са причина за инфекция. Шевният материал е чуждо тяло и в този смисъл под внимание трябВа да се вземат броят на шевовете и дебелината на конците.
Всички травматични рани се смятат за първично контаминирани. Експериментално е доказано , че критичният праг е 10-5 организми на грам тъкан. Под внимание трябва да се вземат също вирулентността на микроорганизма и моментното състояние на организма (радиационна терапия, диабет, СПИН, уремия и т.н.).
 

Исхемия
Исхемичните тъкани са податливи на инфекция и подлежат на дебридман. Рана, съмнителна за исхемия,подлежи на активно проследяване, а рана, чийто дермални ръбове не кървят, се смята за исхемична.
 
Хематом и сером
Хематомите и серомите увеличават риска за инфекция на раната и възможността за нейната дехисценция. За да са предотврати формирането им екзактната хемостаза по време на операцията е задължителна, а рани с повишен риск трябва да бъдат затваряни върху дрен.
Големи хематоми и сероми, разпознати рано, преди до бъдат инфектирани, трябва да бъдат евакуирани. Малките колекции обикновено могат да бъдат лекувани консервативно, като подлежат на наблюдение.
 

Травма
Тъканната увреда обикновено се свързва с външна травма, но често може да бъде и ятрогенна. Малки оперативни разрези, грубо манипулиране с тъканите и лоша хирургична техника са причина за интраоперативна травма.
 

Оток на тъканите
Отокът възниква вследствие акумулация на течност в интерстициума. Той може да е остър поради тъканна увреда, водеща до хистамино-либерация, пропускливи капиляри и възпаление, или хроничен - вследствие венозна и/или лимфна недостатъчност или ниско онкотично налягане на плазмата.
 

В двата случая, отокът повишава тъканното налягане и намалява перфузията на тъканите. Богатата на протеини и фибрин интерстициална течност намалява доставката на кислород и клетките на възпалението.Намаляването на тъканния оток спомага за зарастването на раните и може да се постигне с компресионна терапия или терапия с негативно налягане.
През 1993 г. Argenta популяризира терапията с негативно налягане, която представлява покриване на раната с гъбичка или пяна, запечатването й с фолио и прилагане на негативно налягане от 125 ттНд. Така се увеличава локалният кръвоток, намалява се тъканият оток, намалява се бактериалната колонизация, увеличава се формирането на гранулационна тъкан, отстраняват се раневите ексудати и се оказва механичен ефект върху раната. Намира приложение при остри и хронични рани. Обзор на The Cochrane Collaboration от 2008 г., фокусиран върху използването на Negative Presure for Wound Therapy (NPWT) за лечение на хронични рани, заключава, че проведените до декември 2007 г, студии са методично дефектни и че няма доказателство NPWT да ускорява зарастването на хроничните рани в сравнение с алтернативни методи.
 

Лъчетерапия
Радиацията уврежда тъканите и може да е причина за забавено зарастване на раните. Подложените на лъчетерапия тъкани се характеризират с уплътнена и фибротична дерма, тънък епидермис, пигментни промени, телеангиектазии, сухота на кожата. Промените в микроваскулатурата водят до тъканна исхемия и забавено зарастване. Кератоцитите, пogложени на лъчетерапия, проявяват нарушения в митотичната способност и десквамацията. Фибробластите също проявяват намалена миграция и пролиферация. Vit. А може да намали негативните ефекти на радиацията при зарастващата рана.
 

СИСТЕМНИ ФАКТОРИ
Наследствени нарушения на съединителната тъкан
Знае се вече, че съществуват редица нарушения на съединителната тъкан, които могат да бъдат причина за забавено зарастване на раните.

Синдромът на Ehlers-Danlos съществува под различни подтипове, но като цяло се изразява с нарушения в полимеризацията на колагена, водещи до отпусната и фрагилна кожа, хлабави стави и забавено зарастване на тъканите.

Синдромът на Lobstein, известен и като Osteogenesis imperfecta, свързан с дефицит в образуването на колаген I тип, клинично се изявява с фрагилни кости, хлабави стави, отпусната кожа, костни деформитети и нарушения в зарастването на раните.

Синдромът на Марфан е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с дефицит в синтезата на фибрилина, който е ключов компонент на еластина. Наред с всеизвестните клинични прояви на синдрома на Марфан, пациентите страдащи от него имат и затруднения в зарастването на раните.


Cutis laxa (Elastolysis) е заболяване, свързано с дегенеративни промени в еластичните влакна. За разлика от гореизброените синдроми, Cutis laxa не е свързано с нарушения в зарастването на раните.

Хипотермия
Хипотермията води до периферна вазоконстрикция и нарушена доставка на кислород в тъканите . Превенцията/корекцията на хипотермията намалява честотата на раневите инфекции и увеличава отлагането на колаген при пациенти, подложени на абдоминални операции. Предоперативното системно и локално затопляне също намалява процента на раневи инфекции при пациенти, подложени на планови операции.

Тъканна оксигенация
Кислородът е необходим за аеробния метаболизъм, фибробластната пролиферация и колагеновата синтеза. Допълнителното внасяне на кислород, бил той инспираторен или хипербарен, има благоприятен ефект върху зарастването на раните. Честотата на хирургичните инфекции може да бъде намалена, ако се повишава фракцията на вдишания кислород, посредством допълнителното му набавяне. При проучване върху пациенти, подложени на дебелочревна хирургия, инфекцията на оперативната рана е била 50% по-ниска при фракция на вдишания кислород 0.8 интраоперативно и два часа постоперативно в сравнение с пациенти с фракция 0,3.
Хипербарната оксигенация от своя страна увеличава концентрацията на тъканния кислоpog, като в същото време води go вазоконстрикция, която намалява посттравматичния едем и компартмент синдром.

Тютюнопушене
Тютюнопушенето въздейства по множество механизми върху зарастването на раните. Някои от тях са :вазоконстрикцията, причинена от никотина; изместване на кислорода от хемоглобина (в следствие на големия афинитет на въглеродния монооксид към хемоглобина); нарушена агрегация на тромбоцитите, нарушения в метаболизма на клетките на възпалението, увредата на ендотела и развитието на атеросклероза.

Малнутриция
Добрият нутритивен баланс и енергиен внос (на базата на протеини, въглехидрати, мастни киселини, витамини и минерали) са ключови компоненти в процесите на зарастване на раните, които могат да бъдат лабораторно оценени по нивата на серумнния албумин, общ протеин, преалбумина, трансферина, левкоцитния брой и IGF-1. Нивото на албумина е един от най-точните предиктори за оперативен морталитет и морбидитет. Редица проучвания доказват ролята на аминокиселините аргинин, глутамин и таурин като есенциални за процесите на зарастване и колагеновата синтеза.

Витамините С, А, К и Д са незаменими за зарастването на раните. Витамин С хидроксилира лизина и пролина по време на колагеновата синтеза, а липсата му води до забавено зарастване и дехисценция на раните. Витамин А е необходим за нормалната реепителизация, синтезата на протеогликани и нормалната функция на имунната система. Ретиноидите активират фибробластите, увеличавайки синтезата на тип 3 колаген и намаляват металопротезната активност. Всички аспекти на нарушеното зарастване на раните в следствие употребата на кортикостероиди, с изключение на контракцията на раната, могат да бъдат повлияни от витамин А в доза от 25 000 IU на ден. Витамин К е кофактор в синтезата на редица коагулациони фактори, следователно е необходим за тромбообразуването и хемостазата - първият етап в зарастването на раните.

Ролята на цинка в зарастването е също неоспорима. Той е необходим за синтезата на ДНК и РНК, като дефицитът му Води до инхибиция на клетъчната пролиферация и нарушения във формирането на гранулационна тъкан. Все пак е важно да се знае, че дневна доза над 40мг цинк може да доведе до имобилизация на макрофагите и да подтисне зарастването.

Жълтеница
Ефектите на жълтеницата върху зарасването на раните са спорни. Иктеричните пациенти имат по-висок процент на постоперативни усложнения, както и по-ниски нива на синтеза на колаген. Експериментални модели с иктерични животни показват значително забавяне на колагеновото натрупване в раната, но това не е свързано с редукция на механичната здравина на раната. Билиарният дренаж може да се има предвид при иктерични пациенти със зарастващи рани, като това би подобрило колагеновата синтеза.

Възраст

Възрастта се свързва със смутен инфламаторен отговор, който е значително удължен,водейки go матриксна протеолиза, нарушена фагоцитоза на макрофагите и забавено зарастване . Значение се отдава на свободните радикали и нарушенията в микроциркулацията, настъпващи с годините.
Известно е вече, че голяма част от нарушенията, свързани с възрастта се дължат на хормоналния дисбаланс при стареещия организъм. Още през 1962 г. Jorgensen изказва становище, че естрогенът играе критична роля в зарастването на раните, което е силно забавено при неговата липса. Проучвания от 2001 г. (Berard) и 2002 г. (Margolis) показват, че заместващата терапия с естроген при постменопаузални жени предпазва от развитие на хронични рани. Естрогенът ускорява зарастването на раните посредством увеличаване на отлагането на екстрацелуларния матрикс, ускоряване на епителизацията и намаляване но инфламаторния отговор.

Уремия
Уремията заедно с хроничната бъбречна недостатъчност са свързани с отслабени имунни сили на организма, повишен риск от инфекция и нарушено зарастване на раните. Експериментални модели с уремични животни показват забавено зарастване на чревни анастомози и кожни рани вследствие нарушена фибробластна пролиферация и аминокиселинен метаболизъм. Бъбречната недостатъчност се смята рисков фактор за развитие на дехисценция на оперативната рана, въпреки че според други основният фактор, допринасящ за това усложнение, е острият перитонит, а уремията е вторична и без определящо значение.

Нови насоки в третирането на раните

Множество проспективни рандомизирани прочвания показват по-бързото зарастване на хронични венозни, декубитални и диабетни рани с помощта на различни цитокини. Въпреки че рани третирани с TGF-b, FGF-2 и PDGF зарастват значително по-бързо, терапията с подобни медикаменти възлиза на около 80 000 $ за пациент.
Публикация от 2009 година разкрива ролята на стреса и адреналина върху зарастването на раните. Демонстриран е алтернативен път, по който стресът води до забавено зарастване. Повишените нива на адреналина в следствие на стреса активират Ьеtа-2-адренергичните рецептори в кератоцита и по този начин повлияват клетъчния мотилитет и епителизация.

Лечението с бета-2-адренергични блокери значително подобрява зарастването на раните. Тъй като бета-2-адренаргичните блокери са добре познати на медицината и относително евтини медикаменти, те могат да намерят място в рутинната практика при високо стресови рани като изгарянията.

Еритропоетинът е хормон, регулиращ продукцията на червените кръвни клетки. Серия скорошни проучвания показват експериментално множеството не хематопоетични ефекти на еритропоетина. В централната нервна система ЕПО играе важна роля в отговора на мозъка към невронална увреда. В други тъкани - бъбреци, мускулни клетки и черва - експресията на рецептора на ЕПО е свързана със способността на ЕПО да предизвиква клетъчна пролиферация. Различни експериментални модели показват способността на ЕПО да стимулира ендотелиалната клетъчна пролиферация и миграция и да генерира нови кръвоносни съдове от вече съществуващи.
Зарастването на раните е свързано с естетични дефекти, наред с чисто функционалните такива. Нараняване на ембриона зараства без белег - sanatio at integrum. Важна разлика между раната на ембриона и на възрастния, която зараства с белег, е инфламаторният отговор, който в емрионалната рана се състои в по-малко на брой и по-малко диференцирани клетки на възпалението. Това определя и различния профил на растежните фактори в раната. Ембрионалните рани зарастват при ниски нива на TGF-betal, TGF-beta2, тромбоцитния растежен фактор и високи нива на TGF-beta3. Furguson и O'Kane (Renovo Group), в серия от публикации експериментално са манипулирали зарастване на рани при възрастни, наподобявайки ембрионално зарастване - блокиране на TGF-betal, TGF- beta2, PDGF и екзогенно добавяне на TGF-beta3. Тези експерименти са довели до зарастване без белег на рани при възрастни (43). Освен като козметичен продукт таргет на TGF-beta3 са глиалното ръбцуване в неврохирургията, интраабдоминалните адхезии и превенцията на слепота в следствие на травма. Понастоящем човешки рекомбинантен TGF-beta3 е в процес на клинично проучване (Avotermin ).
Фамилията съдови ендотелни растежни фактори (VEGF) играят важна роля в ембриогенезата, зарастването на раните и туморната ангиогенеза. Клиничното значение на контролирания съдов растеж може да се илюстрира с дисбаланса във формирането на кръвоносни съдове при диабета- ексцесивно образуване на кръвоносни съдове и бърза атеросклероза. VEGF се секретира от макрофагите, епителните клетки в бъбреци и бял дроб, хипофиза, корпус лутеум и гладко мускулните аортни клетки, като синтезата му се увеличава от стимули като хипоксия и възпаление. Освен стимулатор на ангиогенезата, VEGF повишава пермиабилитета на съдовете, повишава експресията на различни растежни фактори и мобилизира костно мозъчните прогенитори в циркулацията. Количеството на съдовия ендотелен растежен фактор е намалено в диабетни рани, като това е свързано с нарушения отвор към хипоксия. Приложен локално, VEGF подобрява зарастването на диабетни и не диабетни рани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
1/Зарастването и лечението на раните продължава да е проблем и в настоящия момент.
2/Без съвременни знания за патофизиологията и патобиохимията е невъзможно правилното водене на раневия процес.
З/Зарастването на раната не е вече само хирургичен, а мултидисциплинарен проблем.


Литература:

Bulgarian Journal of Visceral Surgery, Vol.6/2010, ISSN 1312-6458