Специализирано списание за хирургия и медицина: Здраве Ендокринология Инсулин гларжин и рак - научно обосновано предупреждение или всяване на паника?

Инсулин гларжин и рак - научно обосновано предупреждение или всяване на паника?

Печат

Рак на гърдата и инсулин гларжин, терапия с инсулин предизвиква рак на гърдата, карцином на млечната жлеза и инсулин, лечение с инсулин и рак на млечната жлеза, повишен риск от рак на гърдата при терапия с инсулин гларжин, insulin glargine with breast cancer

 

Неправилното прилагане на научните методи и техните резултати може да причини големи вреди.” А. Пфюцнер1 [A. Pfützner], М. Ханефелд1 [M. Hanefeld], Т. Форст1 [T. Forst]

На 30 юни 2009 г. в списанието Diabetologia се появиха редакционна статия (1) и четири публикации относно ретроспективни наблюдения от Германия (2), Швеция (3), Шотландия (4) и Великобритания (5), в които се изследва зависимостта между терапията с инсулин гларжин и възможен повишен риск от рак. В шведското проучване се установява възможна зависимост между инсулин гларжин и рака на гърдата, но самите автори посочват, че продължителността на изследването е твърде кратка.

 

В ретроспективните групови анализи съществуват методологични недостатъци, те имат много ниска степен на доказателственост и могат да се използват за генериране само на хипотези за следващи сравнителни проучвания (6). В същото време в пресата в Германия се  подема кампания срещу евентуално повишения риск от рак при употреба на инсулин гларжин от ръководителя на Института по качество и ефективност на здравеопазването (IQWiG) Петер Савицки, дадена му е широко поле за изяви в пресата. У много пациенти настъпва несигурност и те променят лечението си. Скоро след това  Администрацията по храните и лекарствата (FDA), Европейската медицинска агенция (ЕМЕА), Федералният институт по лекарствени средства и медицински продукти (BfARM) и други здравни органи призовават да се запази спокойствие. В Германия обаче се появяват съобщения за пациенти, приемащи NPH-инсулин, хоспитализирани поради тежки хипогликемии.

Германският анализ на Хемкенс и сътр., публикуван в Diabetologia от автори от IQWiG и АОК (2), в който се установява предполагаемо дозо-зависимо отношение между терапията с инсулин гларжин и повишения риск от рак инициира провеждането на други три проучвания, които да потвърдят или да отхвърлят германските резултати. Устаноява се, че в германската разработка са допуснати  основополагащи грешки.

Няма монотерапии

Погрешно се прави разлика между основните групи на терапия. В случая не става дума за монотерапии в класическия смисъл (т.е. лечение само с един медикамент), а се говори за използвана инсулинова терапия плюс допълнителна перорална терапия. Това оказва определящо влияние върху изследваните популации и резултата от анализа. В групата, приемаща нормален инсулин 77,2% от пациентите са болни от захарен диабет тип 2, около 20% са болни от захарен диабет тип 1. Цели 92,1% от пациентите приемат допълнително перорален антидиабетен медикамент (ОАД). Тази неточност в популацията предизвиква ясни разлики по отношение на допълнителното лечение със СУП: НИ: 66,7% спрямо ИГ: 79,8%.

Познат риск от рак, причинен от СУП

СУП отдавна са обект на подозрение, че са свързани с повишен риск от раково заболяване. Монами [Monami] и сътр. съобщават за по-висок риск от раково заболяване при комбинирана терапия със СУП(11). При монотерапия със СУП в британско изследване е установен повишен риск от карцином на панкреаса при “базална инсулинова терапия” (т.е. инсулин плюс перорален антидиабетен медикамент) (5). Тези резултати са потвърдени съвсем наскоро в друго изследване (12).

След коригиране спрямо СУП няма риск от раково заболяване

Установено е, че след коригиране спрямо СУП не съществува повишен риск от раково заболяване (вж. таблицата). За съжаление, това жустиране не е извършено в германската разработка в списание Diabetologia. Това е сериозен пропуск, който ако не беше допуснат,  във всеки отделен случай можеше да се отстрани всяко останало съмнение. В шотландското проучване монотерапията с инсулин гларжин и с други инсулини не е свързана с повишен риск от рак, има риск само при терапия с инсулин гларжин плюс перорален медикамент (вж. фиг. 1) (3, 4). Като правило,  при интензифицирането на инсулинотерапията, приемът на допълнителни перорални медикаменти, особено СУП, се прекратява.

След коригиране спрямо пола и възрастта рискът от раково заболяване при прием на инсулин гларжин е по-нисък от този при прием на нормален инсулин.

Рискът от раково заболяване нараства с увеличаване на ВМІ

Друг фактор, който не е съобразен в германската разработка, е телесното тегло на пациентите. Пациентите от групата с инсулин гларжин,  болни от ЗД тип 2, са с по-изразено наднормено тегло, отколкото в групата с нормален инсулин и вероятно поради това се нуждаят от по-високи дози. Високият ВМІ доказано се свързва, както при жените, така и при мъжете, с повишен риск от раково заболяване. В мета-анализ на 221 бази данни (n = 282 137) е показано, че увеличаване на ВМІ с 5kg/m2 при мъжете е свързано с 51% по-висок риск от адено-карцином на хранопровода, с 33% по-висок риск от карцином на щитовидната жлеза и с 24% по-висок риск от карцином на дебелото черво или бъбреците. При жените то е свързано с 59% по-висок риск от карцином на ендометриума, 59% по-висок риск от карцином на жлъчката, 51% по-висок риск от адено-карцином на хранопровода и 34% по-висок риск от бъбречен карцином (13).

Докато в германското проучване не е взет предвид ВМІ, в шведската разработка след корекция спрямо ВМІ (4) не се установява статистически значимо увеличение на риска от рак с нарастване на броя на дневните дозировки гларжин.

След проста и приблизителна корекция на публикуваните данни за тези два невзети предвид фактора привидно повишеният риск от раково заболяване изчезва. Този резултат се подкрепя и от голямо рандомизирано 5-годишно проучване с 1017 пациента, публикувано месец по-рано в Diabetologia (14).

Друга грешка в немската разработка е необичайното подреждане на инсулиновите дозировки спрямо изходните данни на пациентите, невземането предвид на пациентите, когато в хода на терапията се е стигнало до нейната смяна. Вече от четири години тече голямо проспективно контролирано проучване (15) с 12 500 пациенти, изследващо инсулин гларжин спрямо стандартната терапия. В това контролирано проучване с време на проследяване от вече 50 000 пациентогодини еднозначно се установява, че не е наблюдаван повишен риск от раково заболяване при прием на инсулин гларжин (16). Тези находки са оценени и проверени от борд за независим мониторинг на данните за безопасност (DSMB) със скрит код.

В кампанията “Лантус води до рак” има голяма доза преднамереност и манипулативност. Съобщенията в немската преса излизат четири дни преди същинското публикуване на статията в Diabetologia - когато все още никой лекар не е бил в състояние да оформи свое собствено мнение по темата. След като статията е анализирана, веднага здравните власти и професионалните дружества излизат с успокояващи реакци, а световно признати автори, заклеймяват цялата истерия като неетично създаване на паника и неоправдани обвинения срещу иновативния медикамент (19, 20). Още по-странното е, че информация за статията в  Diabetologia дни преди публикуването й се върти в кръговете на анализаторите на Ню Йоркската борса. Това води до значително спадане на акциите на Санофи-Авентис, което довежда до разследване от финансовите служби на САЩ и участващите в тази “търговия със секретна информация”.

Причина многоуважаваното списание “Diabetologia” да приеме немската разработка за публикация въпреки невисокото й качество трябва да се търси в изоставащия напоследък импакт-фактор на “Diabetologia”. Стремежът е дадена статия да се цитира в други списания по-често, така импакт-факторът остава висок. В случая е направен голям компромис с научната стойност и качеството на немската статия.

Медицинската етика задължава Петер Савицки още в началото на кампанията мащабно да информира обществеността за пропуските на това изследване. Или самият той търси несъстоятелни спекулации, или недоказаните му твърдения са екстравагантна смесица от стремеж към сензация и разпространяване на страх във формата на грижа за пациента.

Непрофесионалното боравене с научните методи води до твърдения, които не са подкрепени с доказателства и могат да провокират ненужна тревога и сериозно да повлияят на добрата медицинска практика.

 


Литература:

  1. Smith U, Gale EAM: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; 52: 1699-1708
  2. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Gunster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT: Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732-1744
  3. Johasson JM, Ljung R, Talback M, Haglund B, Gudbjornsdottir S, Steineck G: Insulin glargine use and short–term incidence of malignancies – a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; 52: 1745-1754
  4. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group: Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52: 1755-1765
  5. Currie CJ, Poole CD, Gale EA: The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766-1777
  6. Vandenbroucke JP: When are observational studies as credible as randomized trials? Lancet 2004; 363: 1728-1731
  7. European Medicines Agency: Press Release EMEA-Update on Safety of Insulin glargine. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Lantus/47063209en.pdf
  8. FDA: Early communication about safety of Lantus (Insulin glargine). http://fda.gov/Drugs/DrugsSafety/PostmaketDrugsSafetyInfor mationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm169722.htm
  9. BfARM: Insulin und Insulinanaloga – BfArM und EU-Arzneimittelbehorden bewerten Studienergebnisse zum moglichen Tumorrisico. http:///www.bfarm.de/cln_028/nn_421158/sid_2DF4874596095807BCC2D94D4C75A88E/DE/Pharmakovigilanz/risikoinfo/Insulin__Insulinanaloga.html__nnn=true
  10. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA: Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes care 2006; 29: 254-258
  11. Monami M, Luzzi C, Lamanna C, Chiasserini V, Addante F, Desideri CM, Masotti G, Marchionni N, Mannucci E: Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues und metformin. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477-482
  12. Li D, Yeung SC, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL: Antidiabetic therapies and risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 137: 482-488
  13. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M: Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371: 569-578
  14. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, Riddle M, Halle JP, Hramiak I, Johnston P, Davis M:

Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insuln in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomized, open-label study. Diabetologia 2009; published online. DOI:10.1007/s00125-009-1452-2

  1. Origin trial investigators; Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, Ryden L, Bosch J: Rationale desigh and baseline characteristics for a large international trial of cardiovascular disease prevention in people with dysglycemia: the ORIGIN Trial (Outcome reduction with an Initial Glargine Intervention). Am Heart J 2008; 155: 26-32
  2. Origin Trial Hamilton Health Sciences. www.phri.ca (Zugriff: 31.07.2009)
  3. Monami M, Marchionni N, Mannucci E: Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2009; 372-378
  4. Vehkavaara S,Yki-Jarvinen H: 3.5 years of insulin therapy with insulin glargine improves in vivo endothelial function in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 325-330
  5. Pocock SJ, Smeeth L: Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009. Published Online July 20, 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61307-6 
  6. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS: Insulin glargine and cancer – an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol Ther 2009 Jul 10. (Epub ahead of print).