Специализирано списание за хирургия и медицина: Здраве Ендокринология Глобалният убиец

Глобалният убиец

Печат

Алдостерон и високо кръвно налягане, алдостерон и повишено артериално налягане, затлъстяване и артериално налягане, първичен хипералдостеронизъм

Алдостерон и високо АН

Според доклад на СЗО от 2002 година в света около един милиард души са засегнати от високо артериално налягане (АН)1. В западните индустриални страни артериална хипертония се среща при около 25% от цялото население, като това е най-честото хронично заболяване.2 Въпреки че се прилагат антихипертензивни медикаменти, само в около 50% от случаите се постига адекватен контрол на АН.3

 

Хипертонус, резистентен на терапия, се установява по-често при хора със затлъстяване, както и в комбинация със захарен диабет или с ограничена бъбречна функция.4 Последици на глобалния убиец „високо АН” са необратимите увреждания на органи и съдове, напр. сърдечно заболяване, сърдечна и бъбречна недостатъчност и др.

РААС

Централно място в регулирането на обмяната на соли и течности в организма заема ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). Всякакви нарушения на тази хормонална система водят до поява и прогресия на артериален хипертонус.4 Това се отразява и в големия брой медикаменти, които са на разположение за понижаване на АН, които чрез взаимодействие с РААС постигат антихипертензивно, кардио- и съдовопротективно действие. При това се блокират различни компоненти на тази хормонална каскада, напр. посредством инхибитори на ренина, ACE-блокери и антагонисти на ангиотензиновите рецептори.

Алдостерон и ролята му в патогенезата на артериалния хипертонус

През последните години стероидният хормон алдостерон все повече бива свързван с патогенезата на артериалната хипертония.5 Синтезът на алдостерона в надбъбречната жлеза се регулира предимно от ренин-ангиотензин-алдостероновата система, серумния калий и ACTH. Полиморфизми на алдостероновата синтаза (CYP11B2), симпатикусовата нервна система и адипокините могат да оказват модулиращо влияние върху секрецията на алдостерона. Алдостеронът регулира транскрипцията на различните гени  (= ефекти на генома) посредством свързването към минерало-кортикоидния рецептор (MR). Най-добре описаният „геномен” ефект на алдостерона е регулирането на активността на епителния натриев канал ENaC, който модулира хомеостазата на водната и електролитна обмяна. Наличие на MR е доказано и в епителната тъкан и гладкомускулните клетки в съдовете или миокарда. Описани са ясни признаци, че алдостеронът регулира директно и важни органни функции на сърцето и съдовете. Предимно в неепителната тъкан са идентифицирани различни т.нар. „негеномни ефекти, свързани с алдостерона”, които се осъществяват единствено чрез повлияването на генната транскрипция.4 Тези негеномни ефекти имат съществена роля в регулирането на съдовите функции. Алдостеронът може да допринесе за повишаване на АН посредством различни механизми:

  • посредством задържане на натрий и течности в бъбреците;
  • посредством механизми на ЦНС (напр. активиране на симпатикуса) и
  • посредством функционални и структуромодулиращи съдови ефекти (напр. повишаване на нееластичността на съдовете).4

Освен това посредством геномни и негеномни механизми алдостеронът стимулира възпалителни, профибротични и протромботични процеси, които предизвикват в съдовете и различни органи увреди, зависещи и независещи от АН.6

Първичният хипералдостеронизъм като абсолютен излишък на алдостерон

Принципно се прави разлика между относителен и абсолютен излишък на алдостерон. Абсолютният излишък на алдостерон се характеризира с неадекватно повишена, т.е. независима от РААС автономна продукция на алдостерон, която не може да се потисне от приема на сол с храната и се означава като първичен хипералдостеронизъм (PHA). Така могат да бъдат разграничени алдостерон-продуциращщят аденом (APA), класическият синдром на Кон, и билатералната хиперплазия на надбъбречната кора, идиопатичният хипералдостеронизъм (IHA). Доказването на генетични форми (фамилен хипералдостеронизъм Typ I-III) на PHA рядко е възможно. По-рано случаите на класическия хипералдостеронизъм, свързан с артериален хипертонус и хипокалиемия, са оценявани на около 0,1-1% от всички пациенти с високо АН. През последните години признаците, че PHA се среща много по-често, отколкото се смяташе досега, се увеличават поради зачестилото измерване на съотношението алдостерон-ангиотензин (ARR) като скринингов метод за изясняване на вторични (ендокринни) форми на хипертония. В днешно време случаите на PHA се оценяват на около 10% от всички хипертензивни пациенти и на до 23% от резистентните на терапия хипертоници!7 Само при 9-37% от всички PHA-пациенти се наблюдава хипокалиемия. По тези епидемиологични данни около 80 000 до 160 000 възрастни лица в Австрия са засегнати от PHA. Според съвременните международни директиви  не всички хипертоници трябва да се подлагат на скрининг за PHA, а предимно онези лица, при които има по-голяма вероятност причина за високото АН да бъде абсолютният излишък на алдостерона.7 Тъй като се установяват все повече признаци, че PHA възниква по-често при хора с метаболитен синдром и диабет, би следвало да се подлагат на скрининг за PHA предимно пациенти със затлъстяване (BMI >30 kg/m2) и/или захарен диабет тип 1/2.8' 9 Рационалното в диагностиката на PHA е фактът, че PHA се свързва по-често със значително по-висок риск от развитие на сърдечно-съдово заболяване, инфаркт на сърцето, левокамерна хипертрофия, внезапна сърдечна смърт, бъбречна недостатъчност и мозъчен инсулт и че съществува лечебно-каузална възможност за терапия.7, 10, 11

Диагностика на първичния хипералдостеронизъм

Като скринингово изследване се изчислява съотношението между алдостерон и ренин (ARR), което, ако надхвърля определена прагова стойност, дава съмнение за независимо от ренин-ангиотензин-алдостероновата система, автономно производство на алдостерон.12 При това се оказва, че като скринингов метод ARR превъзхожда абсолютните стойности на алдостерона и ренина поотделно. Все пак проблемно остава както лабораторно-химичното определяне, така и интерпретирането на стойностите на алдостерона и ренина и на съотношението. В хода на деня ренинът и алдостеронът имат значителни колебания и се влияят от многобройни други фактори, между които:

    • позицията на пациента при вземането на кръвта;

  • текущата медикаментозна продължаваща терапия,
  • възрастта,
  • сърдечната и бъбречната функция,
  • АН,
  • стреса,
  • приема на готварска сол,
  • менструалния цикъл и др.

Недостатъчно валидирано е влиянието на различни медикаменти като ACE-блокери, антагонисти на рецепторите на ангиотензина, бетаблокери, диуретици и Ca-антагонисти върху концентрацията на алдостерон и ренин, както и предимно върху диагностичната точност („accuracy”) на ARR. Преустановяването на приема на тези медикаменти преди определяне на ARR може обаче да предизвика хипертонични кризи и съответните усложнения при пациенти, които и без това вече имат недостатъчен контрол на АН. Според международните директиви във всеки случай най-малко 4 седмици преди определянето на ARR временно трябва да се преустанови приема на спиронолактон, еплеренон, триамтерен, а според най-новите проучвания и на алискирен. Алтернативни антихипертензивни медикаменти без съществено влияние върху ARR са верапамил, хидразалин, празозин, доксазозин и теразозин. Ето защо е необходимо стриктно стандартизиране на определянето на алдостерона и ренина, за да се избягват фалшиво положителни и отрицателни резултати от скрининга. На първо място трябва да се извършват измервания на алдостерон и ренин предимно в утвърдени клинични центрове и лаборатории. Праговите стойности се ориентират според лабораторната методика за определяне на алдостерон и ренин (активност или концентрация). Трябва да се спомене като ограничение, че досега не са валидирани достатъчно чувствителността и специфичността на ARR като тест за скрининг. Ето защо понастоящем в отделението по ендокринология на клиниката по вътрешни болести към медицинския университет в Грац се изследва диагностичната точност на ARR като скринингов метод с помощта на голямо проучване („GECOH”, Graz Endocrine Causes of Hypertension Study) под ръководството на Щефан Пилц [Stefan Pilz] и Андреас Томашиц [Andreas Tomaschitz].13 В бъдеще чрез включване на австрийски регистър на PHA за обхващане на различните подтипове PHA, на фактори на риска и прогресията, на прогнозата/хода и на съпътстващите заболявания би могло да се постигне подобряване на диагностичното изясняване и оптимизиране на терапията.

Днес разполагаме с различни тестове за потвърждаване на диагнозата PHA в случай на положителен резултат от скрининга.7 Най-адекватният тест за потвърждаване в момента е тестът за обременяване с натриев хлорид (вливане на 2l 0,9%i-ен разтвор на NaCl за 4 часа).14 Диагнозата PHA може да бъде поставена едва, когато при стандартизиран прием на готварска сол се получава недостатъчна супресия на алдостерона. В случай на позитивна диагноза следва да се направи изследване с CT- или MRI на надбъбречната жлеза, за да могат да се установят обем-заемащи процеси там. Независимо от находката от образната диагностика следва да се извърши селективно вземане на проба венозна кръв от надбъбречната жлеза, за да се латерализира алдостероновата секреция. Чрез селективна катетеризация на надбъбречната жлеза се взема кръв от двете й вени. Ако при сравнението на двете страни се установи значителен градиент в секрецията на алдостерон, терапията на избор е адреналектомията. Оказва се, че 50% от пациентите могат да се излекуват от артериалния хипертонус след адреналектомия и 100% от тях имат значително по-ниски стойности на АН след операцията.7 Ако пациентът не желае / няма възможност за операция, или не се доказва достатъчна латерализация на производството на алдостерона, следва да се приложи медикаментозна блокада на минералкортикоидните рецептори. Предлагат се спиронолактон и еплеренон.

В наскоро публикувано проучване се показва, че блокерите на минералкортикоидния рецептор са сигурен и ефективен вариант за резистентните пациенти с високо АН.15 Освен това при MR-блокада могат да се постигнат допълнителни, позитивни ефекти, напр. подобряване на ендотелната функция или редукция на левокамерната хипертрофия.16 Ето защо непременно трябва да се обмисля опцията за MR-блокерите като  възможна добавъчна терапия за понижаване на АН предимно при пациенти с терапевтично резистентен артериален хипертонус (дори и без PHA).

Относителен излишък на алдостерон

Изглежда, независимо от наличието на PHA, алдостеронът има важна роля в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания. Все повече проучвания показват вазоконстриктивни и съдово-модулиращи ефекти на алдостерона, въпреки че лабораторно-химически няма признаци за абсолютен излишък на алдостерона в смисъла на хипералдостеронизъм.6 Освен това в голямо проучване е доказано, че съотношението алдостерон-ренин, заедно с възрастта, са най-силните предсказващи показатели на високото АН.17 Това засилва хипотезата за континуум между относителния излишък на алдостерон (т.нар. „високо АН поради нисък ренин”) и абсолютния излишък на алдостерон (първичен хипералдостеронизъм).17 Неотдавна за първи път е документирано, че дори нормалните стойности на алдостерон са показали значителна и независима от другите рискови фактори връзка с повишената сърдечно-съдова смъртност.18 На базата на резултатите от различни проучвания трябва да се изхожда от факта, че от вредното въздействие на алдостерона са засегнати именно онези хора, които вече имат увреждане на съдовете и/или на сърцето от високо АН, нарушения на солния и воден баланс и/или засилено натоварване от оксидативен стрес.4 В тази връзка трябва да се спомене, че интерпретирането на абсолютните измерени стойности на алдостерона и ARR следва винаги да се прави като се съблюдават солния баланс и вече наличните сърдечно-съдови щети.

Повечето случаи на чувствителното на сол високо АН при пациенти с метаболитен синдром засилват хипотезата за неадекватно повишената секреция на алдостерон, както и на вредните ефекти на алдостерона.19 Една трета от всички пациенти с метаболитен синдром имат повишени стойности на алдостерон. Т.нар. фактори на успокояване на алдостерона от мастната тъкан повишават адреналната секреция на алдостерон, която на свой ред допинася за прогресията на артериалния хипертонус и появата на сърдечно-съдови увреждания.20 Допълнителното взаимодействие между алдостерона и повишената инсулинова секреция насочва към метаболитните му ефекти извън класическите механизми на транспортния епител.9, 21

Еволюция, преживяемост и западен стил на живот

Преди 400 милиона години животът се пренася от океаните на сушата. Тогава системата алдостерон/MR е била ключов елемент, който позволява на организмите да преживеят в безсолна, суха среда посредством натрупване на сол и течности в бъбреците. И преди хиляди години тази хормонална система е дала възможност на хората да оцелеят в безсолната среда на саваната.22 Това се потвърждава от повечето случаи на чувствителното на сол  високо АН при хората от африкански произход. Вероятно еволюционната селекция на високоактивирана РААС не отговаря на съвременния стил на живот. Неадекватно повишената активност на системата алдостерон/MR при приема на готварска сол и комплексните взаимодействия с мастната и глюкозна обмяна, предвид свръхконсумацията на „Fastfood” и пандемията от затлъстяване, довеждат до извода, че нашата хормонална система не е адаптирана към стила ни на живот.19 Високото АН като израз на относителен или абсолютен излишък на алдостерон и в съзвучие с хипотезата за „Thrifty genotype” са прототип на болестта на съвременната цивилизация.23 Ето защо от гледна точка на лекарите централно място непременно трябва да заемат ограничаването на солта и намаляването на теглото като първични цели на лечението и превантивните мерки, както по отношение на високото АН, така и по отношение на сърдечно-съдовите последици от относителния и/или абсолютен излишък на алдостерон.

Първичният хипералдостеронизъм като връх на айсберга и относителният излишък на алдостерона като важен сърдечно-съдов рисков фактор изискват други интервенционални проучвания, за да се проследят положителните ефекти от блокадата на алдостерона и MR.


Литература:

1 СЗО, World Health Report 2002: Reducing risks, promoting health life (СЗО, Geneva, 2002)

2 Fields LE, Burt VL, Cutler JA, Hughes J, Roccella EJ, Sorlie P: The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: A rising tide. Hyper­tension 2004; 44(4): 398-404

3 Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy

TP, Toto RD, White A, Cushman WC, White W, Sica D, Ferdinand K, Giles TD, Falkner B, Carey RM: Re-sistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the Ameri­can Heart Association Professional Education Com-mittee of the Council for High Blood Pressure Re­search. Circulation 2008; 117(25): e510-526

4 Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, Obermayer-Pietsch B,

Pieber TR: алдостеронe and arterial hypertension.

Nat Rev Endocrinol; 6(2): 83-93

5 Vasan RS, Evans JC, Larson MG, Wilson PW, Meigs JB, Rifai N, Benjamin EJ, Levy D: Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhyperten-

sive persons. N Engl J Med 2004; 351(1): 33-41

6 Ritz E, Tomaschitz A: алдостеронe, a vasculotoxic agent-novel functions for an old hormone. Nephrol

Dial Transplant 2009; 24(8): 2302-2305

7 Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr., Mon-tori VM: Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endo-crine society clinical practice guideline. J Clin En-

docrinol Metab 2008; 93(9): 3266-3281

           8Sowers JR, Whaley-Connell A, Epstein M: Narra-tive review: The emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann Intern Med 2009;

150(11): 776-783

9 Lastra-Lastra G, Sowers JR, Restrepo-Erazo K, Man-rique-Acevedo C, Lastra-Gonzalez G: Role of al-dosterone and angiotensin II in insulin resistance:

an update. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71(1) 1-6

10 Milliez P Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME,
Mourad JJ: Evidence for an increased rate of car-
diovascular events in patients with primary al-
dosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45(8): 1243-
1248

11 Rossi GP, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C,
Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mannelli M,
Matterello MJ, Montemurro D, Palumbo G, Riz-
zoni D, Rossi E, Pessina AC, Mantero F: Renal da-
mage in primary aldosteronism: results of the PAPY

Study. Hypertension 2006; 48(2): 232-238

12 Tomaschitz A, Pilz S: алдостеронe to ренин Ratio
- A Reliable Screening Tool for Primary Aldoste-
ronism? Horm Metab Res, in press 2010

13 Pilz S, Tomaschitz A, Stepan V, Obermayer-Pietsch
B, Fahrleitner-Pammer A, Schweighofer N, Portu-
galler HR, Sourij H, Dobnig H, Meinitzer A, Pieber
TR: Graz Endocrine Causes of Hypertension (GE-
COH) Study: A diagnostic accuracy study of al-
dosterone to active renin ratio in screening for
primary aldosteronism. BMC Endocr Disord 2009;

9: 11

14 Pilz S, Tomaschitz A, März W: Diagnostic proce-
dures for primary aldosteronism. J Lab Med 2009;

33(4); 202-209

15 De Souza F, Muxfeldt E, Fiszman R, Salles G: Effi-
cacy of spironolactone therapy in patients with
true resistant hypertension. Hypertension 2010;

55(1): 147-152

16 Ubaid-Girioli S, Adriana de Souza L, Yugar-Toledo
JC, Martins LC, Ferreira-Melo S, Coelho OR, Sierra
C, Coca A, Pimenta E, Moreno H: алдостеронe ex-
cess or escape: Treating resistant hypertension. J

Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11(5): 245­252

17 Tomaschitz A, März W, Pilz S, Ritz E, Scharnagl H,
Renner W, Boehm BO, Fahrleitner-Pammer A,
Weihrauch G, Dobnig H: алдостеронe-to-ренин Ra-
tio Determines Peripheral and Central Blood Pres-
sure Values Over a Broad Range. J Am Coll Car-
diol; in press 2010

18 Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E, Meinitzer A, Boehm
BO, Marz W: Plasma aldosterone levels are asso-
ciated with increased cardiovascular mortality: the
Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health

(LURIC) study. Eur Heart J 2010; in press

19 Fujita T: Mineralocorticoid Receptors, Salt-Sensi-
tive Hypertension, and Metabolic Syndrome. Hy-
pertension 2010; [Epub ahead of print]

20 Ehrhart-Bornstein M, Lamounier-Zepter V, Schra-

ven A, Langenbach J, Willenberg HS, Barthel A, Hauner H, McCann SM, Scherbaum WA, Born­stein SR: Human adipocytes secrete mineralocor-ticoid-releasing factors. Proc Natl Acad Sci USA

2003; 100(24): 14211-14216

21 Tomaschitz A, Pilz S, Boehm BO, März W: Inde-

pendent association between the renin-angioten-sin-aldosterone-system and insulin resistance.

Diabetologia 2009; 52: 526

22 Pratt JH: Central role for ENaC in development of

hypertension. J Am Soc Nephrol 2005; 16(11): 3154-3159

23 Weder AB: Evolution and hypertension. Hyperten-
sion 2007; 49(2): 260-265


Автори:

Д-р Андреас Томашиц,  д-р Щефан Пилц, Университетска клиника по вътрешни болести, Отделение по ендокринология и нуклеарна медицина, Мециниски университет в Грац Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz