Диабетна нефропатия: от патогенезата към терапията

Печат

diabetna-nefropatiaДиабетната нефропатия от нефрологична гледна точка

Появата на диабетна нефропатия влияе негативно върху качеството на живота и очакванията на пациентите със захарен диабет.

Съвременните терапевтични концепции се базират на строгия контрол на кръвната захар и артериалното налягане (АН). В бъдеще се очакват нови по-модерни стратегии за профилактика и лечение на диабетната нефропатия.

Основи и епидемиология

През последните години в Австрия най-честата причина за бъбречна недостатъчност, водеща до диализа, е диабетната нефропатия (ДН). Около 20–40% от пациентите развиват изменения на бъбреците, породени от диабетa, като все още не е изяснено, защо при 60% от болните бъбреците остават незасегнати. Докато при захарния диабет (ЗД) тип 1 броят на случаите на диализа остава относително постоянен през годините – около 3%, повече от 30% от диализите се извършват при пациентите със ЗД тип 2. До 2010 година може да се очаква покачване с 50% на случаите на ЗД тип 2 сред населението като цяло. При внимателна преценка за цяла Австрия това означава сегашният брой на пациентите от около 500 000 души да нарасне на около 750 000 души.


Патогенеза


При дългогодишен ЗД съществуват много механизми, водещи до увреждане на бъбреците. В напредналия стадий те се характеризират с дифузна или възлеста гломерулна склероза, аферентна и еферентно-хиалинна артериосклероза и тубулоинтерстициална фиброза и атрофия. През последните години патогенезата на ДН е характеризирана по-добре. Най-ранните изменения са хемодинамичните, преди всичко гломерулната хиперфилтрация и –перфузия, още преди да се забележат клиничните проблеми/несъответствия. Едва следващите структурни изменения на мезангиалния матрикс водят до появата в началото на малки количества албумин (микроалбуминурия [MA]) в урината. Изглежда разбирането на появата на MA изобщо е ключът към по-нататъшния начин за ефективна терапия. MA се характеризира не само със системна ендотелна дисфункция, но и с многократно повишен сърдечно-съдов риск. Патогенетично изглежда аферентните артериоли загубват съпротивлението си повече от еферентните, което улеснява загубата на албумин от гломерулните капиляри. Следва свръхпроизводство на мезангиален клетъчен матрикс, удебеляване на гломерулната базална мембрана, изравняване на подоцитите и намаляване на техния брой.


Проучванията сочат, че дисфункцията на ендотела е централният елемент за по-късната прогресия на диабетния синдром. Причината е хроничната хипергликемия, която чрез засиления оксидативен стрес, абнормното гликиране, пероксидацията на липидите и индукцията на възпалителните медиатори започва и поддържа ДН. В началото с това са свързани незначителни изменения, които могат да се проследят единствено при внимателна преценка, както и умерено повишено систолно артериално налягане без понижение през нощта на артериалното налягане при супранормални стойности на нормо- и микроалбуминурията. При изявена ДН често има артериален хипертонус, който благоприятства гломерулната склероза, а заедно с това – и прогресията в ограничението на бъбречната функция.


Фактът, че при еквивалентно качество на обмяната преобладаващата част от диабетиците не развива ДН или тя не прогресира, насочва към генетична предразположеност. Докато в ренин-ангиотензиновата система са идентифицирани няколко кандидат-гени, текущите проучвания вероятно ще могат да дадат и други решаващи генетични находки. На практика те биха могли да са полезни, за да се идентифицират евентуалните застрашени пациенти и те възможно най-бързо да бъдат агресивно лекувани.


Клиничен ход и диагностика


Ако не се лекува, при 80% от болните от диабет тип 1 MA се развива до изявена ДН, докато само при 20–40% от всички болни от диабет тип 2 това развитие се наблюдава за период от около 15 години.


Първият признак на развиващата се ДН е двукратно потвърдената поява на MA (албумин в урината 30–300mg/24h) в рамките на три месеца. MA протича променливо, прогресията й към макроалбуминурия не може да се предскаже ясно и по правило не води към ДН. Развитието и ходът на ДН са индивидуални и се влияят от фактори като генетичната предразположеност, контрола на артериалното налягане и на кръвната захар.


Определянето на съотношението албумин/креатинин в порция спонтанна урина се оказва практично (30–300mg/g). При диабетиците, имащи здрави бъбреци досега, са били достатъчни ежегодните измервания, но при появата на MA следва всяко тримесечие да се определя албуминурия. Едновременно с това следва да се прави и определяне на бъбречната функция (изчисляване на креатининовия клирънс). Важно е да се изключат другите причини за повишеното отделяне на албумин в урината (инфекции на пикочните пътища, температура, продължително физическо натоварване, сърдечна недостатъчност и други).


Характерна за изявената ДН е повторната албуминурия повече от 300mg/24h. При диабетиците в диференциално-диагностичен план трябва също да се търсят други причини за протеинурия. Към базовото изследване спадат ехографията на бъбреците, изследването на седимента в урината, определянето на креатининовия клирънс и всякакви други насочващи изследвания, напр. за наличие на системни заболявания или гамопатии. При бързо увеличение на протеинурията, наличие на нефритен седимент в урината или ако бъбречната функция рязко се влошава, следва да се извърши бъбречна биопсия. В тази връзка по-специално трябва да се внимава за наличие на диабетна ретинопатия, тъй като съществува тясна зависимост между напредналата ретинопатия и ДН.


С поставянето на диагнозата ДН е необходимо допълнително изясняване на факторите на прогресията. Освен задължителното определяне на качеството на обмяната това включва преди всичко и определяне на профила на артериалното налягане (24h-мониторинг на артериалното налягане), търсене на възможна дислипопротеинемия, както и на евентуалните увреждащи, принципно подлежащи на промяна житейски навици (тютюнопушене, хранене и др.).


Терапия


Крайъгълният камък в лечението на ДН остават стриктният метаболитен контрол и антихипертензивната терапия. Според съвременните данни двете заедно все още са най-ефективните мерки, повлияващи върху по-нататъшния, сам по себе си съдбоносен, ход на ДН. Въпреки някои съмнения, изразени и в различни метаанализи, ACE-инхибиторите и AT1-рецепторните блокери остават антихипертензивните медикаменти на първи избор, вероятно и поради благоприятните ефекти, излизащи извън простото понижаване на артериалното налягане. Мултимодалната интервенция, базирана на интензивния контрол на обмяната, приемът на ACE-инхибитори и статини и ацетилсалицилова киселина успяват да понижат общата смъртност при болните от диабет тип 2 с почти 40%, а рискът да се получи терминална бъбречна недостатъчност се намалява от 7,5% на 1,3% (напр. проучването Steno-2).


По отношение контрола на кръвната захар съществува пряка експоненциална зависимост с появата на късни усложнения вследствие на диабета и обратно – разбира се в посока появата на хипогликемии (DCCT, UKPDS). На практика – генерално трябва да се цели постигане на HbA1c от <7% (съответстваща средно на кръвна глюкоза от <8,88mmol/L), което може да повлияе както на появата, така и на прогресията на изявената ДН. Последните данни от проучването ACCORD показват обаче повишена смъртност при болните от диабет тип 2 с повишен сърдечно-съдов риск при намаляване на HbA1c от 7,5% на 6,5%, като тук пациентите се лекуват напр. и с глитазони и само по себе си не може директно да се докаже вредно влияние на по-скоро нормогликемичната обмяна. Като се вземат предвид и наличните съпътстващи заболявания, продължителността на живота и хранителните навици на пациента, би следвало целевите стойности на кръвната захар също да се напасват индивидуално. Независимо от това, поради закономерната зависимост между нивото на кръвната захар и прогресията на ДН, през всички стадии на ДН следва да се цели почти нормогликемия.


И преди са наблюдавани впечатляващи ефекти на ACE-инхибицията върху прогресията на ДН. Вероятно повишеното интрагломерулно, както и общо повишеното капилярно налягане при диабетиците имат решаваща роля за появата на късния диабетен синдром, заедно с факта, че ангиотензин II има изразена провъзпалителна роля, което прави фармакологичното му блокиране решаващо за клиничния ход. Днес ACE-инхибиторите и AT1-рецепторните блокери се разглеждат като потенциално еднакви по отношение на нефропротективните си качества. Важна е достатъчно високата им дозировка. При недостатъчен антипротеинуричен ефект следва да се спомене комбинацията от двата класа медикаменти (внимание за нежелани странични действия като хиперкалиемия, повишаване на креатинина >20%). Според Ръководството на австрийско дружество по диабет трябва да се постигнат стойности на артериалното налягане <125/75mmHg, при по-висока протеинурия трябва да се целят по-ниски стойности на артериалното налягане. В практиката се е утвърдила комбинацията от ACE-инхибитори/AT1-рецепторни блокери с тиазидни диуретици. При недостатъчен контрол на артериалното налягане и наличие на съпътстващо ССЗ се прилагат още и блокери на калциевите канали и/или бетаблокери. Многообещаващите възможности като алдостероновите антагонисти или рениновите инхибитори предстои тепърва да бъдат изследвани в по-големи проучвания.

Използването на статини при ЗД тип 2 е с добре доказана полза, а при наличие на ССЗ то е крайно необходимо. Точно обратното се дискутира за включването на бедна на протеини храна (<0,6g/kg KG), тъй като по отношение на благоприятното повлияване на изявената ДН съществуват и негативни проучвания. При пациентите с терминална бъбречна недостатъчност с такава храна може да се стигне до недохранване (недостиг на жизнено важни аминокиселини!). Ето защо изглежда по-препоръчително прилагането на разумно претеглени протеини. Много по-важна е забраната на готварската сол, тъй като приемът на много натрий не само влияе на артериалното налягане, но и антагонизира действието на ACE-инхибиторите върху протеинурията. Дневният прием на готварска сол при изявена ДН би трябвало да е <6g/дневно. Определянето на натрия в урината позволява да се прави проверка на тези мерки (изключения: диуретична терапия или прием на натриев бикарбонат при метаболитна ацидоза). В допълнение – предвид на драстично повишения сърдечно-съдов риск трябва да се постигне категоричен отказ от никотина.

Перспектива


Освен утвърдения контрол на артериалното налягане и кръвната захар новите насоки на терапия, проверявани именно в клинични проучвания, дават обнадеждаващи възможности (редукция на оксидативния стрес, глюкозоаминогликани, Sulodexide, Ruboxistaurin – всички те противодействат на последиците от хипергликемията). Установен е ефект на пентоксифилина за намаляване на протеинурията (противовъзпалителен? ефект), но за да се препоръчва той, са необходими още проучвания с повече данни.

Табл. Стадии на диабетната нефропатия

Стадий

Отделяне на албумин (mg/24h)

Креатининов клирънс (ml/min)/Стадий KDOQI)

Забележки:

Увреждане на бъбреците с нормална бъбречна функция

 

 

 

 

Нормален креатинин в серума, ев. Повишено АН, дислипидемия, прогресия на ССЗ, ХАНК, ретино- и невропатия

а) микроалбуминурия

30-300

>90 стадий 1

б) макроалбуминурия

>300

>

Увреждане на бъбреците с бъбречна недостатъчност

 

 

 

Гранични или повишени стойности на серумния креатинин, хипертония, дислипидемия, намаляваща потребност от инсулин, по-бърза прогресия на ССЗ, ХАНК, ретино-/невропатия, ренална анемия, нарушение на електролитната, киселинно/основната, калциево-фосфатната обмяна

а) лека степен

>300

60-89  стадий 2

б) средна степен

 

 

30-59  стадий 3

в) висока степен

 

 

15-29  стадий 4

г) терминално, респ. диализа

намаляващо

<15     стадий 5


Автор:
Доц. д-р Маркус Зееман и проф. д-р Сабине Шмалдинст, Отделение по нефрология и диализа, медицински университет Виена, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Виена, Tel.: 40400-5593, Fax: 40400-4392